2018国际粘多糖大会高关注度报告解读
为期三天的2018粘多糖症会议在风景如画的圣地亚哥圆满结束。明尼苏达大学医学院副研究员欧阳笠博士也同来自国内和海外的华人家庭一起参加了会议。会议之前，欧阳博士翻译了会议的报告题目，并邀请国内患者投票选择最感兴趣的题目。综合广大患者家庭的投票，并力争照顾到每一型的需求，欧阳博士选择了6项研究，认真听取报告后将会议结果总结并作出了相关评述。
会议上许多来自国内和海外各地的华人家庭积极参与，这让国外专家和药企认识到中国患者群体的迫切需求和乐观精神，也将加速新药尽快进入中国市场的进程。在此感谢各位与会家庭的积极参与让世界认识到中国患者群体，同样也感谢一直关注的国内家庭的支持。罕见病的事业需要每一个人的努力。
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<a href="https://club.qsj-china.com/uploads/article/20180828/b8455d677b8f8addc4961238005b8619.png" target="_blank" data-fancybox-group="thumb" rel="lightbox"><img src="https://club.qsj-china.com/uploads/article/20180828/b8455d677b8f8addc4961238005b8619.png" class="img-polaroid" title="1.png" alt="1.png" /></a>
</div>
<span style="font-size:14px">会议期间，欧阳博士也同与会的家庭进行了深入交流，并帮助介绍国外专家一对一咨询病情和行业进展。包括溶酶体病领域的顶尖专家，1988年第一届粘多糖会议的组办者，多次荣获全美最佳医生称号的Chester Whitley博士。此外，欧阳博士还介绍了儿童行为学专家Elsa Shapiro博士，BioStrategies首席科学家Walter Acosta博士, 和神经学专家Igor Nestrasil博士同与会家庭交流。</span>
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<a href="https://club.qsj-china.com/uploads/article/20180828/566ecfd32954f6f4452785d16ce8d026.png" target="_blank" data-fancybox-group="thumb" rel="lightbox"><img src="https://club.qsj-china.com/uploads/article/20180828/566ecfd32954f6f4452785d16ce8d026.png" class="img-polaroid" title="2.png" alt="2.png" /></a>
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欧阳笠博士和Chester Whitley博士
<strong>6项病友关注度最高的报告的总结如下：</strong>
<strong>1 <span style="font-size:15px">一型的酶替代疗法诱导免疫耐受</span></strong>
Simon Jones, University of Manchester, UK
一型的ERT时常会发生免疫反应（针对酶蛋白的抗体）。这些抗体会阻碍注射的酶进入细胞，而导致治疗效果较差和呼吸紊乱。一型重型的孩子如果在接受移植之前接受ERT，都会产生大量抗体。抗体含量会在移植几个月之后下降。研究发现在庞贝氏症患者中，短期低剂量的甲氨蝶呤可以降低抗体生成。因此他们在一型患者身上研究了一周或三周口服甲氨蝶呤的效果。但所有患者在四周后均出现针对酶的抗体。
于是他们在小鼠模型中试验了一些新的诱导免疫耐受的试剂。所有的小鼠接受了长达10周，每周0.58毫克每千克体重的酶输入。大多数试剂都只能部分降低抗体水平。只有抗CD4单抗（non-depleting anti-CD4 mAb）在所测试的85%的小鼠中大幅度抑制抗体产生。本研究显示短期低剂量的甲氨蝶呤并不能在一型患者身上诱导免疫耐受，但是抗CD4单抗是一种有希望的方案。
<strong><span style="font-size:14px">评述：酶替代疗法中经常会出现免疫反应，不仅造成不适，而且治疗效果也被大幅度抵消。目前常规的方法是使用免疫抑制剂和激素类药物来控制免疫反应。这项研究提出了一种新的方案，值得后续在临床上观察。</span></strong>
<strong>2 <span style="font-size:15px">从植物中合成酶治疗一型</span></strong>
Lorne Clarke, University of British Columbia, Canada
该课题组成功研发了一种从拟南芥种子中提取艾杜糖苷酸酶（IDUA）的方法。这种技术会生产出包含高甘露糖含量的多糖。他们通过体外细胞培养实验和动物体内实验测试了提取的酶。体外试验发现这种植物中提取的酶可以和现有的酶以相似的效率被骨细胞吸收。然后他们给小鼠每周注射不同剂量的植物提取酶和普通酶。植物提取酶的酶活力和分解粘多糖的效率都不如普通酶。而且两种酶都没能治疗神经系统的病变。
<strong>评述：目前生产酶的新方法一直在研发中。除了这个课题组使用的拟南芥，Protalix使用胡萝卜，日本一个课题组用蚕，和欧阳笠博士所在实验室合作的BioStrategies用烟草叶生产新型的一型和三型的酶。在该研究中, 一型的艾杜糖苷酸酶和另一种靶向大脑的蛋白质融合在一起再通过烟草生产提取。小鼠实验证明这种新型的酶能通过血脑屏障进入大脑。而且预计这种烟草叶中提取的新型酶价格会比现有的Aldurazyme便宜。进一步的研究正在进行中。</strong>
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<a href="https://club.qsj-china.com/uploads/article/20180828/c95fe0fa435877a5a2ff03d79e8b0efc.png" target="_blank" data-fancybox-group="thumb" rel="lightbox"><img src="https://club.qsj-china.com/uploads/article/20180828/c95fe0fa435877a5a2ff03d79e8b0efc.png" class="img-polaroid" title="3.png" alt="3.png" /></a>
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欧阳笠博士和BioStrategies首席科学家Walter Acosta博士
<strong>3 <span style="font-size:15px">高通量技术在一型，二型，三型B, </span><span style="font-size:15px">四型，六型和七型新生儿筛选中</span><span style="font-size:15px">的运用</span></strong>
Raj Singh, Babies, Inc, USA
自从2016年一型纳入新生儿筛选项目之后，粘多糖症的新生儿筛选技术引起了很大的兴趣。新生儿筛选会极大方便患者尽早接受治疗和护理。我们公司已经有一种FDA批准的技术，可以通过血液样品筛选粘多糖一型，庞贝氏症，法布雷症和戈谢氏症。现在我们将这项技术拓宽到二型， 三型B, 四型，六型和七型。我们主要通过测试各种酶的活性。常规的技术需要20小时的反应时间，而我们通过自动化技术减少了反应时间和相关费用，现在只需要3小时即可完成。这项自动化技术很适合未来粘多糖其他型的新生儿筛选项目。
<strong>评论：新生儿筛选意义重大，早发现早治疗会帮助到很多患者。目前新生儿筛选的技术已经比较成熟，问题其实在于政策的落实。</strong>
<strong>4 <span style="font-size:15px">四型A和六型治疗方案的国际共识</span></strong>
Christian Hendriksz, University of Pretoria, South Africa
虽然已经有相关指南，但更有效独立的相关指导仍非常有必要。我们利用改良版的Delphi共识来提升可信度并保证其符合患者的长期利益。虽然这项研究由BioMarin提供资金，我们成立了一个由许多国际专家组成的独立委员会。其中还包括了三名患者组织成员。通过网络和线下会议，委员会听取专家和患者建议，查询文献资料，制定了117项指导意见。然后这些指导意见又通过双盲法审核，并接受审核者的建议作出了修改。当75%以上的审核者同意相关意见则定义为达成共识。第一轮的审核由来自20个国家，82个机构的103位医生负责。未达成共识的意见将进行修改后接受下一轮的审核。共有三轮审核，第二轮正在进行中。我们希望在不远的将来，这份指南的公布会令四型和六型患者受益。
<strong>评论：这一指南的出台会对治疗四型A和六型帮助极大。由于罕见病人数很少，许多医生相关经验也很少。而这样的权威指南会给医生制定治疗方案提供重要参考。我们会进一步关注这一指南的进展，出台后会翻译成中文供国内医生参考。</strong>
<strong>5 <span style="font-size:15px">脑池内注射基因疗法有可能</span><span style="font-size:15px">治疗一型和二型</span></strong>
Jacob Wesley, RegenXBio, USA
靶向神经系统的基因治疗有潜力在大脑内建议一个永久的酶仓库从而延缓或停止神经系统的病变。包括静脉注射和大脑皮层注射的不同路径的基因治疗手段已经在临床试验中测试。鞘内注射是一个可以达到较好的全脑分布，较低侵入性和较小剂量的方案。腰椎穿刺是一项常见的鞘内注射方式，较为安全可行，但大脑内的药物分布不太理想。侧脑室注射较为安全，但可能需要植入大脑的设施来进行注射。小脑延髓池部位的枕下注射在狗，猫和灵长类动物中都证明安全而且能达成药物在大脑内的广泛均匀分布。在此基础上，RegenXBio将在RGX-111（一型）和RGX-111（二型）的临床试验中使用脑池内注射。因为这种方式并没在临床上常规使用，RegenXBio通过参考神经科医生的意见力图降低这一方式的风险。在RegenXBio的临床试验中，主治医生会接受正规的关于计算机断层成像的培训。因为疾病状况而风险较高的患者也不会进入临床试验。总之，动物实验和这些降低风险的措施支持我们运用脑池内注射的方案来进行这两项临床试验。
<strong>评论：RegenXBio的基因治疗临床试验已经在美国开始招募患者，通过这种脑部注射的方式治疗神经系统的病变。</strong>
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<a href="https://club.qsj-china.com/uploads/article/20180828/fb36385db1ab370378c9735ddebb6b8d.png" target="_blank" data-fancybox-group="thumb" rel="lightbox"><img src="https://club.qsj-china.com/uploads/article/20180828/fb36385db1ab370378c9735ddebb6b8d.png" class="img-polaroid" title="4.png" alt="4.png" /></a>
</div>
<strong>6 <span style="font-size:15px">一型的狗模型中关节内注射基因</span><span style="font-size:15px">疗法</span></strong>
Raymond Wang, University of California-Irvine, USA
由于酶很难进入骨骼和关节部位，现有的酶替代疗法和移植的治疗效果还有待提高。该课题组以前发现在狗模型中关节内注射酶减轻了关节的炎症，并清除了软骨细胞中的粘多糖。因为反复的关节内酶注射不能在临床上使用，他们开始研发关节内注射的基因疗法。
他们在狗模型中注射了腺病毒相关病毒（AAV9）介导的基因疗法药物。2周后，他们安乐死狗并提取了关节位置的样品。他们比较了注射前后粘多糖和酶的含量。关节内注射的手术很成功，从麻醉中苏醒后狗并没表现出疼痛或者关节不适。注射前血液内酶含量为0.3，注射后为3.6单位每毫升，而携带者狗通常为3.5单位每毫升。右肩滑膜内酶含量在注射后提升至44单位每毫升。而粘多糖的含量也有显著下降。
他们的结果证明大量的酶从细胞内合成了，仅仅两周时间酶表达就显著降低了粘多糖的含量。软骨细胞中粘多糖含量也下降了，虽然不如滑膜中明显。进一步的样品分析还在进行中，而且更多的狗会被注射来确定合适的剂量，酶表达的持续性以及对沉积物的长期作用。
<strong>评论：这项研究由来自台湾的甘士欣博士负责，这种新的注射方式有望对粘多糖症的骨骼和关节病变起到帮助。</strong>
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<a href="https://club.qsj-china.com/uploads/article/20180828/37471a9ec006857bd2ebd825c4e0c502.png" target="_blank" data-fancybox-group="thumb" rel="lightbox"><img src="https://club.qsj-china.com/uploads/article/20180828/37471a9ec006857bd2ebd825c4e0c502.png" class="img-polaroid" title="5.png" alt="5.png" /></a>
</div>
<span style="font-size:12px">欧阳笠博士和甘士欣博士，林翔宇医生</span>
最后，Whitley博士还邀请来自中国的所有溶酶体病患者参与罕见病领域最大的世界溶酶体症年会WORLD Symposium （https://www.worldsymposia.org/）
欧阳博士也将明年2月第15届会议的邀请函亲手交给与会家庭。届时欧阳博士将参加该会议，并会和这次一样预先请患者家庭投票，再发回前方报道，或者帮患者向专家咨询具体的问题。WORLD Symposium涵盖的疾病包括但不限于粘多糖症，法布雷症，戈谢症，庞贝氏症，神经节苷脂和尼曼匹克症等。<strong>对此感兴趣的其他溶酶体病患者组织请联系七色堇。</strong>
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<a href="https://club.qsj-china.com/uploads/article/20180828/3dd178c88bdd65687760faf5ffebd056.png" target="_blank" data-fancybox-group="thumb" rel="lightbox"><img src="https://club.qsj-china.com/uploads/article/20180828/3dd178c88bdd65687760faf5ffebd056.png" class="img-polaroid" title="6.png" alt="6.png" /></a>
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会议上许多来自国内和海外各地的华人家庭积极参与，这让国外专家和药企认识到中国患者群体的迫切需求和乐观精神，也将加速新药尽快进入中国市场的进程。在此感谢各位与会家庭的积极参与让世界认识到中国患者群体，同样也感谢一直关注的国内家庭的支持。罕见病的事业需要每一个人的努力。
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<span style="font-size:14px">会议期间，欧阳博士也同与会的家庭进行了深入交流，并帮助介绍国外专家一对一咨询病情和行业进展。包括溶酶体病领域的顶尖专家，1988年第一届粘多糖会议的组办者，多次荣获全美最佳医生称号的Chester Whitley博士。此外，欧阳博士还介绍了儿童行为学专家Elsa Shapiro博士，BioStrategies首席科学家Walter Acosta博士, 和神经学专家Igor Nestrasil博士同与会家庭交流。</span>
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欧阳笠博士和Chester Whitley博士
<strong>6项病友关注度最高的报告的总结如下：</strong>
<strong>1 <span style="font-size:15px">一型的酶替代疗法诱导免疫耐受</span></strong>
Simon Jones, University of Manchester, UK
一型的ERT时常会发生免疫反应（针对酶蛋白的抗体）。这些抗体会阻碍注射的酶进入细胞，而导致治疗效果较差和呼吸紊乱。一型重型的孩子如果在接受移植之前接受ERT，都会产生大量抗体。抗体含量会在移植几个月之后下降。研究发现在庞贝氏症患者中，短期低剂量的甲氨蝶呤可以降低抗体生成。因此他们在一型患者身上研究了一周或三周口服甲氨蝶呤的效果。但所有患者在四周后均出现针对酶的抗体。
于是他们在小鼠模型中试验了一些新的诱导免疫耐受的试剂。所有的小鼠接受了长达10周，每周0.58毫克每千克体重的酶输入。大多数试剂都只能部分降低抗体水平。只有抗CD4单抗（non-depleting anti-CD4 mAb）在所测试的85%的小鼠中大幅度抑制抗体产生。本研究显示短期低剂量的甲氨蝶呤并不能在一型患者身上诱导免疫耐受，但是抗CD4单抗是一种有希望的方案。
<strong><span style="font-size:14px">评述：酶替代疗法中经常会出现免疫反应，不仅造成不适，而且治疗效果也被大幅度抵消。目前常规的方法是使用免疫抑制剂和激素类药物来控制免疫反应。这项研究提出了一种新的方案，值得后续在临床上观察。</span></strong>
<strong>2 <span style="font-size:15px">从植物中合成酶治疗一型</span></strong>
Lorne Clarke, University of British Columbia, Canada
该课题组成功研发了一种从拟南芥种子中提取艾杜糖苷酸酶（IDUA）的方法。这种技术会生产出包含高甘露糖含量的多糖。他们通过体外细胞培养实验和动物体内实验测试了提取的酶。体外试验发现这种植物中提取的酶可以和现有的酶以相似的效率被骨细胞吸收。然后他们给小鼠每周注射不同剂量的植物提取酶和普通酶。植物提取酶的酶活力和分解粘多糖的效率都不如普通酶。而且两种酶都没能治疗神经系统的病变。
<strong>评述：目前生产酶的新方法一直在研发中。除了这个课题组使用的拟南芥，Protalix使用胡萝卜，日本一个课题组用蚕，和欧阳笠博士所在实验室合作的BioStrategies用烟草叶生产新型的一型和三型的酶。在该研究中, 一型的艾杜糖苷酸酶和另一种靶向大脑的蛋白质融合在一起再通过烟草生产提取。小鼠实验证明这种新型的酶能通过血脑屏障进入大脑。而且预计这种烟草叶中提取的新型酶价格会比现有的Aldurazyme便宜。进一步的研究正在进行中。</strong>
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欧阳笠博士和BioStrategies首席科学家Walter Acosta博士
<strong>3 <span style="font-size:15px">高通量技术在一型，二型，三型B, </span><span style="font-size:15px">四型，六型和七型新生儿筛选中</span><span style="font-size:15px">的运用</span></strong>
Raj Singh, Babies, Inc, USA
自从2016年一型纳入新生儿筛选项目之后，粘多糖症的新生儿筛选技术引起了很大的兴趣。新生儿筛选会极大方便患者尽早接受治疗和护理。我们公司已经有一种FDA批准的技术，可以通过血液样品筛选粘多糖一型，庞贝氏症，法布雷症和戈谢氏症。现在我们将这项技术拓宽到二型， 三型B, 四型，六型和七型。我们主要通过测试各种酶的活性。常规的技术需要20小时的反应时间，而我们通过自动化技术减少了反应时间和相关费用，现在只需要3小时即可完成。这项自动化技术很适合未来粘多糖其他型的新生儿筛选项目。
<strong>评论：新生儿筛选意义重大，早发现早治疗会帮助到很多患者。目前新生儿筛选的技术已经比较成熟，问题其实在于政策的落实。</strong>
<strong>4 <span style="font-size:15px">四型A和六型治疗方案的国际共识</span></strong>
Christian Hendriksz, University of Pretoria, South Africa
虽然已经有相关指南，但更有效独立的相关指导仍非常有必要。我们利用改良版的Delphi共识来提升可信度并保证其符合患者的长期利益。虽然这项研究由BioMarin提供资金，我们成立了一个由许多国际专家组成的独立委员会。其中还包括了三名患者组织成员。通过网络和线下会议，委员会听取专家和患者建议，查询文献资料，制定了117项指导意见。然后这些指导意见又通过双盲法审核，并接受审核者的建议作出了修改。当75%以上的审核者同意相关意见则定义为达成共识。第一轮的审核由来自20个国家，82个机构的103位医生负责。未达成共识的意见将进行修改后接受下一轮的审核。共有三轮审核，第二轮正在进行中。我们希望在不远的将来，这份指南的公布会令四型和六型患者受益。
<strong>评论：这一指南的出台会对治疗四型A和六型帮助极大。由于罕见病人数很少，许多医生相关经验也很少。而这样的权威指南会给医生制定治疗方案提供重要参考。我们会进一步关注这一指南的进展，出台后会翻译成中文供国内医生参考。</strong>
<strong>5 <span style="font-size:15px">脑池内注射基因疗法有可能</span><span style="font-size:15px">治疗一型和二型</span></strong>
Jacob Wesley, RegenXBio, USA
靶向神经系统的基因治疗有潜力在大脑内建议一个永久的酶仓库从而延缓或停止神经系统的病变。包括静脉注射和大脑皮层注射的不同路径的基因治疗手段已经在临床试验中测试。鞘内注射是一个可以达到较好的全脑分布，较低侵入性和较小剂量的方案。腰椎穿刺是一项常见的鞘内注射方式，较为安全可行，但大脑内的药物分布不太理想。侧脑室注射较为安全，但可能需要植入大脑的设施来进行注射。小脑延髓池部位的枕下注射在狗，猫和灵长类动物中都证明安全而且能达成药物在大脑内的广泛均匀分布。在此基础上，RegenXBio将在RGX-111（一型）和RGX-111（二型）的临床试验中使用脑池内注射。因为这种方式并没在临床上常规使用，RegenXBio通过参考神经科医生的意见力图降低这一方式的风险。在RegenXBio的临床试验中，主治医生会接受正规的关于计算机断层成像的培训。因为疾病状况而风险较高的患者也不会进入临床试验。总之，动物实验和这些降低风险的措施支持我们运用脑池内注射的方案来进行这两项临床试验。
<strong>评论：RegenXBio的基因治疗临床试验已经在美国开始招募患者，通过这种脑部注射的方式治疗神经系统的病变。</strong>
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<strong>6 <span style="font-size:15px">一型的狗模型中关节内注射基因</span><span style="font-size:15px">疗法</span></strong>
Raymond Wang, University of California-Irvine, USA
由于酶很难进入骨骼和关节部位，现有的酶替代疗法和移植的治疗效果还有待提高。该课题组以前发现在狗模型中关节内注射酶减轻了关节的炎症，并清除了软骨细胞中的粘多糖。因为反复的关节内酶注射不能在临床上使用，他们开始研发关节内注射的基因疗法。
他们在狗模型中注射了腺病毒相关病毒（AAV9）介导的基因疗法药物。2周后，他们安乐死狗并提取了关节位置的样品。他们比较了注射前后粘多糖和酶的含量。关节内注射的手术很成功，从麻醉中苏醒后狗并没表现出疼痛或者关节不适。注射前血液内酶含量为0.3，注射后为3.6单位每毫升，而携带者狗通常为3.5单位每毫升。右肩滑膜内酶含量在注射后提升至44单位每毫升。而粘多糖的含量也有显著下降。
他们的结果证明大量的酶从细胞内合成了，仅仅两周时间酶表达就显著降低了粘多糖的含量。软骨细胞中粘多糖含量也下降了，虽然不如滑膜中明显。进一步的样品分析还在进行中，而且更多的狗会被注射来确定合适的剂量，酶表达的持续性以及对沉积物的长期作用。
<strong>评论：这项研究由来自台湾的甘士欣博士负责，这种新的注射方式有望对粘多糖症的骨骼和关节病变起到帮助。</strong>
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<span style="font-size:12px">欧阳笠博士和甘士欣博士，林翔宇医生</span>
最后，Whitley博士还邀请来自中国的所有溶酶体病患者参与罕见病领域最大的世界溶酶体症年会WORLD Symposium （https://www.worldsymposia.org/）
欧阳博士也将明年2月第15届会议的邀请函亲手交给与会家庭。届时欧阳博士将参加该会议，并会和这次一样预先请患者家庭投票，再发回前方报道，或者帮患者向专家咨询具体的问题。WORLD Symposium涵盖的疾病包括但不限于粘多糖症，法布雷症，戈谢症，庞贝氏症，神经节苷脂和尼曼匹克症等。<strong>对此感兴趣的其他溶酶体病患者组织请联系七色堇。</strong>
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