于道展博士血友病基因治疗概要与问答整理
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可以直接看文字概要——列举了部分正在研究的甲、乙型基因治疗。
另外结尾有40多个问答。
于道展博士血友病基因治疗讲座概要
主讲嘉宾于博士身份简介：
于道展博士是美国AAVnerGene（艾诺健）基因治疗公司创始人，董事长和首席执行官，目前于博士的公司正在研发血友病A的基因疗法药物。
一、血友病简介
1、王室病
2、出血及导致的压迫症及并发症
3、血友病分类
A型：FVIII因子，x染色体隐性遗传，女性携带者，男性病人
B型：FIX 因子，x染色体隐性遗传，女性携带者，男性病人
C型：FXI 因子，常染色体隐性遗传，男女平均，极稀少
血管性血友病，1%人群，但是1%有症状
1，2A，2B，and2M型：常染色体显性遗传，男女平均，
2N and 3型：常染色体隐性遗传，男女平均，
二、血友病检测：
1、遗传病史
2、基因检测：PCR等
3、血液学检测：凝血因子含量及活性、凝血时间等
基因检测可以找到病因从而指导用药及日常生活安排、早期基因检测可以指导优生优育、及时规避遗传病
三、血友病的治疗手段
1、凝血因子替代疗法
血浆纯化，重组生产，延长半衰期等几代产品
例：八因子，每周2~3次注射，每年60~80万美元（美国）
2、双特异抗体，罗氏的Hemlibra（国内为艾美赛珠单搞——友舒立乐），针对A型血友病
每周，两周或四周注射，可以皮下注射
3、基因治疗
血友病的基因治疗优势：例如 FVIII水平回复到5%即可显著降低出血事件发生
四、AAV基因治疗的进展
1、AAV载体是基因治疗的首选
安全性好
免疫源性低
外源基因表达时间长
稳定性高
宿主细胞范围广
血清型丰富
2、AAV基因治疗可用于多种疾病治疗
大约4000种遗传病，如血友病、地中海贫血、视网膜色素变性，心血管疾病、糖尿病、免疫疾病和癌症等
3、行业经过临床验证，正处于爆发期，各种疾病的基因治疗相继开展！
4、已批准和待批准四款AAV介导基因治疗药物
①uniQure:Glybera,2012年，120万美元，用于治疗蛋白脂酶缺乏症；
②Spark:Luxturna,2017年，86万美元，用于治疗PRE65基因变异引起的遗传性失明；
③Novartis:Zogensma,2019年，210万美元，用于治疗脊髓性肌肉萎缩症；
④Biomarin,2020年，用于治疗A型血友病，估计价格300万美元。
五、血友病基因治疗进展
1、血友病基因治疗原理：
AAV长期表达凝血因子
AAV介导的基因编辑修正凝血基因突变
2、血友病A基因治疗概述
3、血友病B基因治疗概述
六、AAV基因治疗的一些问题
基因本身的设计选择很重要——表达高，活性高，不产生抗体等
AAV载体的选择和改造很重要——效率高，专一性好，免疫原性低等
治疗成本太高——研发成本，制造成本 ，市场成本等
AAVnerGene的目标：提高AAV基因治疗效率100x，成本从百万美元级别降到十万美元级别！
【完】
于道展博士基因疗法问答
1、大家普遍关心的问题——价格特别贵这个问题。
答：现阶段，一个是疾病的性质决定的价格昂贵。针对罕见病的治疗，病人的数量比较少，导致成本分摊比较昂贵。而且，针对罕见病治疗，很多是个性化的方面，针对不同的基因，需要研发不同的药物，针对同一个基因也会有不同的突变，可能也需要不同的基因治疗方法，所以人数更少，从而导致治疗价格昂贵。
第二个是基因治疗的成本很高。，一个药的研发成本本身就很高，对于基因治疗药物来说，药物生产比传统的小分子大分子药昂贵的多。所以很多公司实际上是并不愿意开发这种罕见病的治疗的方法，因为根本收不回成本 。
但是因为这几年，不管是国内还是国际上，对罕见病的治疗是特别的重视，包括政府的投资，各种基金会的支持，尤其科学研究基金的赞助，还有社会上公益做慈善的组织等来支持罕见病的治疗，因此现在不少的公司加入进来。
然后，长期来看，第一，随着研究深入和对基因治疗的技术改进，研发成本，生产成本和市场成本都会降下来；第二，这个保险可以把治疗的个人分摊费用降下来。国内已经推出了罕见病的名录，这样国内的医疗保险可以分担越来越大的份额，最终病人掏的钱会降下来。
同时，这个也是根据研究的进展特别是技术的研发而下降，特别是这个AAV的成本是非常高的。这个如果能大幅的降下来，这个市场是会很有前途的。毕竟罕见病估计中国国内有2000万，是一个很大的群体。
补充，朋友告知美国spark公司的治疗失明的AAV基因治疗药物前20多名患者的治疗费用都是各基金会承担，患者不付一分钱。
2、最好的方案是在中国用中国人的设备降低生产的价格吗？
答：我想这也是一条路吧。在国内的效率相对比较高，人力价格这块也会低一些。有不少公司也是落户到国内，也是考虑到这个方面。然后我们公司实际上也是有这个计划在国内落户一个公司，也是考虑到降低价格方面。
我想还是介绍一下现状，也不想打击大家，或者说些丧气话，说了也没用。
基因治疗这块儿进展还是非常之快，毕竟首先我们是有一个新的治疗选择，而且这个选择是一个长期性的，相对于现在凝血因子这个蛋白替代疗法，它是一个长期的而且治疗效果也会更好。我希望它的这个快速进展会解决相对疗效低、价格高这些问题。我们是可以期待的。
基因治疗，美国、西方国家还是比较先进，许多人才回国内开公司做基因治疗这块，国内也是做得比较红火，希望做的人多可以推动行业更好发展。
我们也看到了很多，都理解病人的心情，这也是我们努力的一个动力，当时出来做这个公司，我们的情怀也是解决一部分病人的这种痛苦、负担。
3、到2021年能用上新药不？
答：这个我想今年这个来自Biomarin的A型血友病新药应该会批准。
明年我想这个Spark/Roche（罗氏）也会有好的结果出来，这些新药实际上会比较快的。
4、据说国内用凝血因子6~10万（人民币），国外60~80万美元，对吗？
答：这个是的，这是美国的医药定价系统决定的，这个是比较高的，也是降不下来。所以进到中国国内的话，这个价格也不会低。虽然也会低一些。
特别是如果国内没有类似的药，这个价格很难下得来。
当然这个药进入中国，可能还需要几年的时间。
5、同情用药，参与临床试验，都是免费的，国内的患者有可能通过这个渠道用上基因免费疗法么？
答：对的，国内肯定会有很多类似的疗法，国内陆续会有这种临床实验，现在的国人的临床实验也是不向病人收费。
6、关于丙肝的问题？
答：因为8因子、9因子天然都是在肝细胞表达，所以基因治疗都是首选在肝脏细胞里面表达，但是现在基因治疗的入组条件，就排除了一些，像肝硬化，肝纤维化的，还有这种HIV的患者，或者是有这种炎症的，像肝炎，像丙肝，就有可能被临床排除在外。但是实际上，在临床治疗效果来说的话，使用基因治疗并不一定受影响。
7、基因治疗究竟是修复基因片段的缺失还是说在人体内形成单独的一个类似于因子制造工厂的组织来制造因子来保证患者不再因因子缺乏而出血不止，但却不能保证患者下一代不再遗传？
答：AAV基因治疗现在说的一般指在肝细胞里面表达一个正确的凝血因子来改正基因的功能，但不改变原来基因所以是不能阻断疾病遗传的，还有一种途径就是基因编辑，就是把你的体内的坏的基因改正过来，同时也就纠正了功能，这个以后是一个比较大的方向了，毕竟来说你把他修复了以后呢，他可能效果会更好一些，如果你可以修复了精子的基因，那就可以阻止疾病的遗传。
但是基因编辑这块呢，首先效率不能保证很高，同时有些安全性的问题，有致癌的担忧。药物的研究都是要一步一步的来，不能随便的跳过一些环节，因为毕竟这个风险还是有，而且理论上还是比较大的。
8、因为放射线会使人体发生某些不可逆的生理改变，那么，科学家是否考虑过通过放疗或者化疗的方式来尝试对血友病治疗的研究？科学家是否找到了血友病患者基因突变的原因？在药物研发上是否有什么新的认识？
答：我觉得这个理解可能是有问题，放射线据我的理解是在基因治疗领域这一块是不可行的。
9、 中国人多，病人也多，应该在中国做罕见病研究，会更快更方便。
答：中国的病人相对来说比较多，而且呢因为检测的原因吧，可能很多的病人，并没有得到确诊，所以这个事情是一个好事吧，病人多分摊成本，更多的公司愿意投入，做这个研发
NF1，我还是有一些了解的，现在专门有美国的基金会做，NF1的研究，这个我想，我不是这方面的专家了，我也可以查一些信息，
10、中国有没有研究基因治疗？
答：国内有望用上基因治疗，这个当然了，我知道是有几家公司在做这个血友病的基因治疗。
国内的基因治疗也很有前途，第一，国外的这种疗法，进入中国需要几年的时间，另外来说，估计价格绝大多数人用不起，所以呢还是要等待国内一些新公司的新的临床试验结果，或者是，开发出来新的药物，这个我想，不少公司在做，也会比较快。
11、20年后国内能治得起么？
答：我想是肯定的，基因治疗的发展速度非常之快，不用说基因治疗了，就是一般的疾病，这十几年变化是非常之大的，十几年之前的很多的病的治疗，我们是想象不到的，我们是负担不起的，实际上现在都能解决了，包括现在国家的支持也比较大，医保负担的越来越多，我想这个事情是可以解决的，20年之后我认为是肯定治的起的
12、基因疗法的持续性怎么样？
答：现在来说基本上认为是终身的，一次注射就相当于终生治愈了，当然现在这个观察结果，有大约十年，或者十年不到一点的时间吧，治疗的效果及持续性的效果都还不错的。
13、降低成本取得了什么样的成绩了么？
答：降低成本我们已经有了很大的进展了，当然了这个事情涉及到我们的专利申请，我们对八因子进行了改造，这个八因子的活性会提高很多，这样的话，如果你用蛋白疗法的话，你的八因子就可以注射的少量，因为八因子的生产也是很大的问题，它的活性的保持很不容易，所以他的成本比较高，我们的八因子活性更高，需要的剂量更小，同时如果你拿来做基因治疗的话，你可能就不需要打很多的 AAV病毒，这种病毒生产成本是非常之高，所以这一块我们的产品，我们的药品出来以后呢，会大大降低基因治疗血友病的价格
14、抗体人群，能用基因疗法么？
答：如果你长期注射8因子或者9因子的话，会引起这种叫中和抗体，然后八因子九因子注射就无效了，包括基因治疗也会受影响，但是这个是有一些方法可以把这个规避过去，比如说这里面讲到的一个就是说，血友病A的八因子的话，用一个血友病B的九因子变异体，就可以绕过八因子，就不会有对这个八因子的抗体的问题了，
15、会用动物先做试验么？
答：所有的药物研究都是先从动物实验开始，临床的这些试验，都是小动物大动物，包括类人动物做试验，这是药品的安全性要求。
16、AAV病毒感染的细胞可以再复制么？
答：这个问题是一个很好的问题，是一个专业性的问题，AAV病毒感染细胞以后，现在用的都是重组的AAV病毒载体，这个是无法复制的，是长期停留在细胞里面，不插入基因组里面去，这是一个安全的治疗方法。
17、血友病患者中基因治疗，需要满足哪些特别的条件？
答：这个是的，肯定是要筛选的，首先有一个中和性抗体的问题，人群中有一半的人以前会有这种AAV病毒的感染，会有AAV的中和抗体，当然AAV种类非常之多，你对一种有抗体不代表对另外一种有抗体，这肯定是要筛选的。
18、7因子用药和8.9因子一样么？
答：如果用基因治疗，实际上就是把正常的的七，八，九因子打入人体，每一个疾病它的用药应该是都会有差别的，按基因治疗来说，整体上程序差不了太多，AAV病毒就相当于一个运载工具，一个汽车一样，你装不同的货运进不同的细胞，然后让他们表达正确的功能，基因治疗的大体程序是差不太多的。
19、DMD 基因治疗进展如何？
答：AAVV病毒的载体用在DMD病种上，也是在做的，有几家公司在做。DMD相对于AAV基因治疗来说是太大了，缩小版的DMD的功能应该还可以，但是这个基因要进入到肌肉里面去，需要有一个高效专一的更好的AAV，才能解决它的效果问题和价格问题，我想以后，留到专门的专家来讲这个问题吧。
20、基因治疗适合多大年龄的孩子？
答：这个也不一样，像这个肌肉萎缩型的这个基因治疗呢，实际上因为一出生，孩子两岁之前不治疗的话就会死，基本上一出生就进行基因治疗的疗法，这个效果是非常之显著，FDA（美国食品药品局）推广这个疗法，这个疗法去年在美国上市，价格是210万美元，一个季度销售了1.6亿美元，看到过录像，孩子经过治疗，2岁就可以走可以跑，如果没有治疗，手和胳膊不能动，只能躺在床上，需要呼吸机。
21、基因治疗会影响下一代吗？
答：应该是不影响。
22、怎么样看待AAV载体导致肝癌的问题？
答：有风险的，一直有研究，大剂量AAV进入细胞会影响功能，影响细胞功能，有引起癌症的可能性，问题是就是要降低AAV的用量，所以说AAV载体的选择很重要，同时基因本身设计和改造都很重要，降低用量风险就会大大降低。
23、基因治疗可以阻断遗传吗？
答：现在基本上不大会，如果用这种基因编辑可以把基因修复，如果把精子卵子的基因修复是可以阻断遗传的，技术上坦白说难度很大。
24、我们的基因治疗什么时候在国内三期临床？
答：三年之内不大可能，争取两年进入I/II期临床，三到五年之内可能进行三期临床试验。
25、PKU基因治疗有什么进展？
答：我知道一些，后面会有一些专家来专门介绍。
26、AAV用于血友病B会不会比血友病A更有一些优势？
答：会有优势，血友病B用AAV基因治疗比较合适，血友病A的基因比较大，经过改造，还是不够小，像Biomarin他们需要比较多的病毒量，而且就是说这个AAV基因包装并不完整，影响疗效，病毒量比较大，风险就会高一些。
国内还没有血友病基因治疗的公司进入二期临床。
很多的血友病患者生活在农村对血友病不太了解，对于检测方面和病人信息的可及方面还是有很大的提高空间。
AAV的基因治疗现在认为是一次注射，相当于长期治愈。
27、基因疗法对八因子含量有要求吗，小于1%含量可以治愈吗？
对的，现在临床主要是针对小于1%的，跟这个本身含量没有关系的，只要补充进正确的基因会表达正常水平，本身含量越低，基因治疗获益相对会越大。
28、如果有更好的疗法会杀死AAV和它携带的基因回到治疗前吗？
答：有可能的，现在大家正在做一个东西是可控性的表达，不表达的时候还会让它失活，也是很有前途的一个方向。
29、大约多久可以根治？
答：AAV基因从注射之后一般6到8周达到正常表达水平，有的还会持续升高，或者会稍微回落，但是会保持在一个稳定的水平。
由于时间关系，问题不能全部解答，还有些不懂的问题我这边查资料也会方便一些，可以后面进行解答。谢谢，很高兴今天和大家交流。
好的，就这样，有什么问题大家线下和我联系吧，再见。
附加整理出来的问题及于博的补充回答
30、问血友病的基因疗法和根治可以划约等号吗？
答：现在认为可以。
31、基因疗法预测多久可以实施？
答：血友病A型今年会批准
32、请问博士，有没有不以病毒为载体的基因治疗研究？
答：有，但是一般都不能长期表达，而且基因递送低。
33、请问基因治疗的有效期多久？
答：长期
34、内血友病基因治疗研究处于什么阶段，有没有企业到了二期
答： 没有
35、血友病最快多久才能彻底治愈？
答：效果理想的话几个星期就可以达到治愈的标准。
36、问有AAV抗体对基因疗法的影响程度如何?
答：是一个很大的问题，很多人可能不能用。当然也有抗免疫的手段可以改善。
37、美国基因治疗医保报销多少？
答：具体比例不清楚，应该是绝大部分。
38、问想请教老师AAV基因治疗的话对肝有损伤吗？
答：可能会有，多大程度可能差异比较大，现在来看还是影响不是很大。
39、长效因子何时能解决？
答：长效因子一直在改进，但是真正解决还是要靠体内表达的基因治疗。
40、国际上有治疗血管性血友病的基因吗？
答：有，以后有机会会单独讲，分类比较多且复杂。
41、问有没有将基因分割成若干片段放到几个载体中注射后在体内重新合成一条基因链吗？
答：有，效率相对还是太低。
42、目前找到基因突变的原因了吗？
答：人体内随时随地都在突变，也是进化的一个途径。
43、问基因疗法的因子浓度能够达到正常人的水平吗？
答：可以，甚至更高。
44、在网上看到您还研究尼曼匹克c型病药物，效果如何，什么时候上市？
答：在三期临床，具体效果和上市时间我也不清楚，有公司在做，我做了前期工作，这个不是基因治疗，当然这个也有公司在做基因治疗。
【以上文字由血友 蚂蚁菜、岩月之印、闲云野鹤、靈曦协助于道展博士整理完成】
