罕见病诊疗指南（2019年版）——36.血友病
罕见病诊疗指南（2019年版）——36.血友病
36.血友病
概述
血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。可分为血友病A（hemophilia A，HA）和血友病B（hemophilia B，HB）两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。
病因和流行病学
编码FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色体，女性常是携带者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者极为罕见（通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致）。在FⅧ和FⅨ基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在90％的患者中存在。HA中45％的重型患者为重现性的基因倒位突变；而HB患者中无重现性突变。
血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000。所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B占15％～20％。女性血友病患者极其罕见。由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口。
临床表现
HA和HB的临床表现相似。主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型（表36-1）。
表36-1 血友病A和血友病B的临床分型
辅助检查
1.筛选试验 包括进行血小板计数排除血小板异常导致的出血；凝血检查中仅活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）均正常。
2.纠正试验 血友病患者若无抑制物存在，其延长的APTT（即刻或37℃孵育2小时）可以被等量的正常人混合血浆所纠正。
3.确诊试验 可用一期法、二期法及发色底物法等方法对FⅧ和FⅨ活性进行检测。
4.抑制物检测 采用APTT纠正试验进行筛查；确诊抑制物后可以进一步测定抑制物滴度（能使正常血浆FⅧ:C减少50％时，则定义为FⅧ抑制物的含量为1个Bethesda单位，此时患者血浆稀释度的稀释倍数即为抑制物滴度，以BU/毫升血浆）。
5.基因诊断 根据基因诊断所用技术，大致可分为酶谱分析法、Southern印迹法、聚合酶链反应（PCR）法和DNA测序等方法。实际上，临床上多将这几种技术联合应用。目前对于HA的诊断通过联合上述多种方法，将基因诊断率由常规方法的85％提高至近100％；而FⅨ由于基因较小，通过直接测序以及拷贝数变异检测，一般可以发现致病的基因缺陷。此外，基因检测尚用于鉴别患者家系中具有生育可能的女性是否是致病基因的携带者。
诊断
临床上如存在婴幼儿期易出现瘀伤、“自发性”出血（无明显/已知原因的出血，特别是关节、肌肉和软组织）、手术或外伤后过量出血等病史，应考虑到血友病的可能。对疑诊患者需追问家族史，约有2/3的患者有出血家族史，同时行相关筛查，包括血小板计数正常，PT、TT正常，Fbg正常，APTT不同程度延长；如若高度怀疑，需进行确诊试验，HA患者FⅧ活性减低或缺乏，血管性血友病因子抗原（VWF:Ag）正常；HB患者FⅨ活性减低或缺乏。
作为X染色体连锁的隐性遗传病，通过基因检测确定致病基因，不仅可以判断患者产生抑制物的风险，指导治疗；还可以鉴别患者家系中的携带者，为产前诊断提供依据。产前诊断以羊膜穿刺术和绒毛膜取样等技术为主要手段，对羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，以判断胎儿的染色体或基因等是否正常。不同怀孕阶段采用不同的取样方法，一般孕早期取绒毛（孕7～9周），孕中期经羊膜腔穿刺取羊水（孕16～20周）、经胎儿镜取胎儿标本（孕18～20周）、直接经腹壁取脐静脉血（孕18周）等。
鉴别诊断
本病主要需要与以下疾病鉴别：
1.血管性血友病（VWD） 常见临床症状为皮肤和黏膜出血，如鼻出血、成年女性患者月经过多等。根据不同的类型，VWD患者的出血严重程度差异很大。VWD患者的出血病史和临床症状无特异性，须依赖于实验室检查（VWF:Ag、瑞斯托霉素辅因子活性、FⅧ:C和VWF多聚体分析等）来确诊。
2.获得性血友病 抗Ⅷ抗体属自身免疫抗体，患者多成年发病，关节畸形少见。既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病，多发生于恶性肿瘤、自身免疫性疾病等患者及围生期女性，但半数患者无明显诱因。如果抑制物筛选试验阳性，应进一步检测抑制物滴度。
3.遗传性凝血因子Ⅺ（FⅪ）缺乏症 本病系常染色体隐性遗传性疾病。男女均可发病，自发性出血少见。实验室检查APTT延长、FⅪ:C降低。
4.其他凝血因子缺乏症 HB患者应注意与遗传性和获得性维生素K依赖凝血因子缺乏症鉴别。除出血表现不同外，相应凝血因子检测可以明确诊断。
治疗
建议血友病患者应在血友病诊治中心接受多学科的综合治疗与随访。目前的治疗以替代治疗为主，包括按需治疗与预防治疗。一旦出血，应尽早、有效地处理血友病患者的出血，避免并发症的发生和发展。此外，血友病患者应避免肌内注射和外伤；禁服阿司匹林或其他非甾(zāi)体类解热镇痛药物等干扰血小板聚集的药物；应尽量避免各种手术和有创操作。如必须手术时，应进行充分的因子替代治疗。
1.替代治疗 由患者的病情、经济及药物供应等多种因素决定采用按需或预防治疗。HA的替代治疗首选人基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1IU/kg的FⅧ可使体内FⅧ:C提高2IU/dl，FⅧ在体内的半衰期为8～12小时。HB的替代治疗首选人基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，无条件者可选用新鲜冰冻血浆等。每输注1IU/kg的FⅨ可使体内FⅨ:C提高1IU/dl，FⅨ在体内的半衰期为24小时。表36-2列举了血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）对于血友病患者的出血事件和围手术期的药物推荐剂量（获取凝血因子不受限时）。但不同的诊疗中心根据自身经验，实际使用剂量可能有所不同。对于预防治疗，考虑到我国实际情况，目前试行低剂量的预防策略，HA患者可给予FⅧ制剂10IU/kg，2次/周，HB患者可给予FⅨ制剂20IU/kg，1次/周；发达国家一般采用中高剂量预防，近年来逐渐发展为根据患者药物代谢动力学学特点进行个体化的预防方案。
2.并发症的治疗
（1）抑制物的处理：应用因子浓缩物最严重的并发症为抑制物的产生，在重型HA中的发生率为20％～30％，而在HB中发生率仅为5％。抑制物发生的危险因素包括遗传和非遗传两大类。遗传因素主要是基因突变类型、种族和家族史等；非遗传因素包括外伤史、暴露日、输注剂量、药物品种及治疗策略等。一旦产生抑制物，将导致患者的病死率和治疗费用增加。在急性出血时，低滴度者可加大因子的使用剂量，而高滴度者则需要使用旁路制剂（如基因重组凝血因子FⅦ或凝血酶原复合物）。同时需要考虑免疫耐受治疗清除抑制物，但目前最佳的免疫耐受治疗方案尚未确定。根据FⅧ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南（2018年版），HA伴抑制物者，在我国目前的经济情况下，推荐Van Creveld方案：FⅧ 25～50IU/kg，隔日1次，根据抑制物滴度下降和FⅧ活性恢复情况逐渐减少FⅧ用量，直至原来的预防治疗剂量为止；其他免疫耐受治疗，尚有Bonn方案及Malmö方案可供选择。HB伴抑制物发生率低，目前尚无统一治疗方案，多采用类似HA的治疗方案，文献报道的治疗剂量在25～200IU/(kg·d)，且无特定因子产品的推荐；HB伴抑制物患者治疗效果不及HA，且可能引起过敏、肾病综合征等不良反应。
（2）血友病性关节病的处理：反复关节出血导致关节功能受损或关节畸形。对于慢性关节炎滑膜炎伴反复关节出血者可采用放射性核素滑膜切除；关节畸形严重者也可考虑关节置换等矫形手术。对于血友病性关节病的诊治需要有血液科、骨科、物理康复科等多学科合作，保障患者围手术期的安全及术后关节功能恢复。
（3）血友病假肿瘤的处理：血友病患者发生出血后因凝血因子替代治疗不充分，长期慢性出血可导致肌肉或骨骼内的囊性包裹性血肿。治疗目标应为彻底清除假肿瘤，尽可能重建正常解剖结构。围手术期及术后需要多学科综合治疗，预防并发症及假肿瘤复发。
（4）血液传播性感染：目前常见血液传播性病毒为丙型病毒肝炎、乙型病毒感染、人类免疫缺陷病毒等。一旦感染，则患者发生肝硬化甚至肿瘤的风险增加，需要进行相应抗病毒治疗。
3.物理治疗和康复训练 可促进肌肉、关节积血吸收，消炎消肿，维持正常肌肉力量，维持和改善关节活动范围。
4.其他新药 艾美赛珠单抗(Emicizumab)是特异性靶向FⅨa和FⅩ的单克隆抗体药物，可以将激活天然凝血级联所需的FⅨa和FⅩ聚集在一起，恢复HA患者的凝血反应，目前已获批用于具有FⅧ抑制物的HA患者的预防治疗。其他如针对组织因子通路抑制剂（TFPI）的完全人源化单克隆抗体以及RNAi疗法等，目前也都处于不同的临床试验阶段。
5.基因治疗 血友病的基因治疗近年来在动物实验和临床试验上都取得了突破性进展，但目前尚未广泛应用于临床。
由于有效和安全的凝血因子浓缩物的应用，血友病患者的预期寿命已由19世纪30、40年代的7～8岁明显提高到20世纪的70岁以上，若能获得充分的替代治疗，患者可像正常人一样生活和工作，而且随着基因治疗等新型治疗方法的出现，希望未来可以治愈血友病。
诊疗流程（图36-1）
表36-2 血友病替代治疗方案
参考文献
[1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 血友病诊断与治疗中国专家共识(2017年版). 中华血液学杂志,2016,37(5):364-370.
[2] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南(2018年版).中华血液学杂志,2018,39(10): 793-799.
[3] Srivastava A, Brewer AK, Mauser Bunschoten EP, et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia, 2013, 19(1): e1-47.
[4] Blanchette VS, Key NS, Ljung LR, et al. Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, 2014, 12(11):1935- 1939.
[5] Christine A. Lee, Erik E. Berntorp, W. Keith Hoots. Textbook of hemophilia. (third edition). Wiley Blackwell. ISBN: 978-1-118-39824-1.
36.血友病
概述
血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。可分为血友病A（hemophilia A，HA）和血友病B（hemophilia B，HB）两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。
病因和流行病学
编码FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色体，女性常是携带者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者极为罕见（通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致）。在FⅧ和FⅨ基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在90％的患者中存在。HA中45％的重型患者为重现性的基因倒位突变；而HB患者中无重现性突变。
血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000。所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B占15％～20％。女性血友病患者极其罕见。由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口。
临床表现
HA和HB的临床表现相似。主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型（表36-1）。
表36-1 血友病A和血友病B的临床分型
辅助检查
1.筛选试验 包括进行血小板计数排除血小板异常导致的出血；凝血检查中仅活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）均正常。
2.纠正试验 血友病患者若无抑制物存在，其延长的APTT（即刻或37℃孵育2小时）可以被等量的正常人混合血浆所纠正。
3.确诊试验 可用一期法、二期法及发色底物法等方法对FⅧ和FⅨ活性进行检测。
4.抑制物检测 采用APTT纠正试验进行筛查；确诊抑制物后可以进一步测定抑制物滴度（能使正常血浆FⅧ:C减少50％时，则定义为FⅧ抑制物的含量为1个Bethesda单位，此时患者血浆稀释度的稀释倍数即为抑制物滴度，以BU/毫升血浆）。
5.基因诊断 根据基因诊断所用技术，大致可分为酶谱分析法、Southern印迹法、聚合酶链反应（PCR）法和DNA测序等方法。实际上，临床上多将这几种技术联合应用。目前对于HA的诊断通过联合上述多种方法，将基因诊断率由常规方法的85％提高至近100％；而FⅨ由于基因较小，通过直接测序以及拷贝数变异检测，一般可以发现致病的基因缺陷。此外，基因检测尚用于鉴别患者家系中具有生育可能的女性是否是致病基因的携带者。
诊断
临床上如存在婴幼儿期易出现瘀伤、“自发性”出血（无明显/已知原因的出血，特别是关节、肌肉和软组织）、手术或外伤后过量出血等病史，应考虑到血友病的可能。对疑诊患者需追问家族史，约有2/3的患者有出血家族史，同时行相关筛查，包括血小板计数正常，PT、TT正常，Fbg正常，APTT不同程度延长；如若高度怀疑，需进行确诊试验，HA患者FⅧ活性减低或缺乏，血管性血友病因子抗原（VWF:Ag）正常；HB患者FⅨ活性减低或缺乏。
作为X染色体连锁的隐性遗传病，通过基因检测确定致病基因，不仅可以判断患者产生抑制物的风险，指导治疗；还可以鉴别患者家系中的携带者，为产前诊断提供依据。产前诊断以羊膜穿刺术和绒毛膜取样等技术为主要手段，对羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，以判断胎儿的染色体或基因等是否正常。不同怀孕阶段采用不同的取样方法，一般孕早期取绒毛（孕7～9周），孕中期经羊膜腔穿刺取羊水（孕16～20周）、经胎儿镜取胎儿标本（孕18～20周）、直接经腹壁取脐静脉血（孕18周）等。
鉴别诊断
本病主要需要与以下疾病鉴别：
1.血管性血友病（VWD） 常见临床症状为皮肤和黏膜出血，如鼻出血、成年女性患者月经过多等。根据不同的类型，VWD患者的出血严重程度差异很大。VWD患者的出血病史和临床症状无特异性，须依赖于实验室检查（VWF:Ag、瑞斯托霉素辅因子活性、FⅧ:C和VWF多聚体分析等）来确诊。
2.获得性血友病 抗Ⅷ抗体属自身免疫抗体，患者多成年发病，关节畸形少见。既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病，多发生于恶性肿瘤、自身免疫性疾病等患者及围生期女性，但半数患者无明显诱因。如果抑制物筛选试验阳性，应进一步检测抑制物滴度。
3.遗传性凝血因子Ⅺ（FⅪ）缺乏症 本病系常染色体隐性遗传性疾病。男女均可发病，自发性出血少见。实验室检查APTT延长、FⅪ:C降低。
4.其他凝血因子缺乏症 HB患者应注意与遗传性和获得性维生素K依赖凝血因子缺乏症鉴别。除出血表现不同外，相应凝血因子检测可以明确诊断。
治疗
建议血友病患者应在血友病诊治中心接受多学科的综合治疗与随访。目前的治疗以替代治疗为主，包括按需治疗与预防治疗。一旦出血，应尽早、有效地处理血友病患者的出血，避免并发症的发生和发展。此外，血友病患者应避免肌内注射和外伤；禁服阿司匹林或其他非甾(zāi)体类解热镇痛药物等干扰血小板聚集的药物；应尽量避免各种手术和有创操作。如必须手术时，应进行充分的因子替代治疗。
1.替代治疗 由患者的病情、经济及药物供应等多种因素决定采用按需或预防治疗。HA的替代治疗首选人基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1IU/kg的FⅧ可使体内FⅧ:C提高2IU/dl，FⅧ在体内的半衰期为8～12小时。HB的替代治疗首选人基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，无条件者可选用新鲜冰冻血浆等。每输注1IU/kg的FⅨ可使体内FⅨ:C提高1IU/dl，FⅨ在体内的半衰期为24小时。表36-2列举了血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）对于血友病患者的出血事件和围手术期的药物推荐剂量（获取凝血因子不受限时）。但不同的诊疗中心根据自身经验，实际使用剂量可能有所不同。对于预防治疗，考虑到我国实际情况，目前试行低剂量的预防策略，HA患者可给予FⅧ制剂10IU/kg，2次/周，HB患者可给予FⅨ制剂20IU/kg，1次/周；发达国家一般采用中高剂量预防，近年来逐渐发展为根据患者药物代谢动力学学特点进行个体化的预防方案。
2.并发症的治疗
（1）抑制物的处理：应用因子浓缩物最严重的并发症为抑制物的产生，在重型HA中的发生率为20％～30％，而在HB中发生率仅为5％。抑制物发生的危险因素包括遗传和非遗传两大类。遗传因素主要是基因突变类型、种族和家族史等；非遗传因素包括外伤史、暴露日、输注剂量、药物品种及治疗策略等。一旦产生抑制物，将导致患者的病死率和治疗费用增加。在急性出血时，低滴度者可加大因子的使用剂量，而高滴度者则需要使用旁路制剂（如基因重组凝血因子FⅦ或凝血酶原复合物）。同时需要考虑免疫耐受治疗清除抑制物，但目前最佳的免疫耐受治疗方案尚未确定。根据FⅧ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南（2018年版），HA伴抑制物者，在我国目前的经济情况下，推荐Van Creveld方案：FⅧ 25～50IU/kg，隔日1次，根据抑制物滴度下降和FⅧ活性恢复情况逐渐减少FⅧ用量，直至原来的预防治疗剂量为止；其他免疫耐受治疗，尚有Bonn方案及Malmö方案可供选择。HB伴抑制物发生率低，目前尚无统一治疗方案，多采用类似HA的治疗方案，文献报道的治疗剂量在25～200IU/(kg·d)，且无特定因子产品的推荐；HB伴抑制物患者治疗效果不及HA，且可能引起过敏、肾病综合征等不良反应。
（2）血友病性关节病的处理：反复关节出血导致关节功能受损或关节畸形。对于慢性关节炎滑膜炎伴反复关节出血者可采用放射性核素滑膜切除；关节畸形严重者也可考虑关节置换等矫形手术。对于血友病性关节病的诊治需要有血液科、骨科、物理康复科等多学科合作，保障患者围手术期的安全及术后关节功能恢复。
（3）血友病假肿瘤的处理：血友病患者发生出血后因凝血因子替代治疗不充分，长期慢性出血可导致肌肉或骨骼内的囊性包裹性血肿。治疗目标应为彻底清除假肿瘤，尽可能重建正常解剖结构。围手术期及术后需要多学科综合治疗，预防并发症及假肿瘤复发。
（4）血液传播性感染：目前常见血液传播性病毒为丙型病毒肝炎、乙型病毒感染、人类免疫缺陷病毒等。一旦感染，则患者发生肝硬化甚至肿瘤的风险增加，需要进行相应抗病毒治疗。
3.物理治疗和康复训练 可促进肌肉、关节积血吸收，消炎消肿，维持正常肌肉力量，维持和改善关节活动范围。
4.其他新药 艾美赛珠单抗(Emicizumab)是特异性靶向FⅨa和FⅩ的单克隆抗体药物，可以将激活天然凝血级联所需的FⅨa和FⅩ聚集在一起，恢复HA患者的凝血反应，目前已获批用于具有FⅧ抑制物的HA患者的预防治疗。其他如针对组织因子通路抑制剂（TFPI）的完全人源化单克隆抗体以及RNAi疗法等，目前也都处于不同的临床试验阶段。
5.基因治疗 血友病的基因治疗近年来在动物实验和临床试验上都取得了突破性进展，但目前尚未广泛应用于临床。
由于有效和安全的凝血因子浓缩物的应用，血友病患者的预期寿命已由19世纪30、40年代的7～8岁明显提高到20世纪的70岁以上，若能获得充分的替代治疗，患者可像正常人一样生活和工作，而且随着基因治疗等新型治疗方法的出现，希望未来可以治愈血友病。
诊疗流程（图36-1）
表36-2 血友病替代治疗方案
参考文献
[1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 血友病诊断与治疗中国专家共识(2017年版). 中华血液学杂志,2016,37(5):364-370.
[2] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南(2018年版).中华血液学杂志,2018,39(10): 793-799.
[3] Srivastava A, Brewer AK, Mauser Bunschoten EP, et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia, 2013, 19(1): e1-47.
[4] Blanchette VS, Key NS, Ljung LR, et al. Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, 2014, 12(11):1935- 1939.
[5] Christine A. Lee, Erik E. Berntorp, W. Keith Hoots. Textbook of hemophilia. (third edition). Wiley Blackwell. ISBN: 978-1-118-39824-1.
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