基因治疗有什么不足的地方？

致癌风险罹患SCID的孩子又被成为泡泡男孩，因为他们缺乏免疫力，只能生活在特殊的隔离装置中。
基因治疗的病毒载体有可能插入到并激活人体的原癌基因中去，从而导致癌症。2003年，在一项针对严重复合型免疫缺乏症（SCID）的基因治疗临床试验中，2名受试者于注射后患上了白血病。试验中使用的是逆转录病毒，该病毒会将DNA片段随即插入到人体细胞中，如果刚好激活了原癌基因，便会导致癌症。目前，基因治疗的动物实验中一个重要检测指标即为药物的致癌风险。



 

免疫反应
基因治疗使用的病毒载体和表达的外源基因都有可能引起免疫反应。1999年在一项宾夕法尼亚大学开展的针对鸟胺酸氨甲基转移酶缺乏症的基因治疗临床试验中，年仅18岁的Jesse Gelsinger死于对基因治疗药物的强免疫反应。Jesse的症状较轻，因此虽然罹患这种罕见遗传病还是靠严格控制饮食活到了18岁。在注射腺病毒载体4天之后，Jesse死于免疫反应导致的器官衰竭和脑死亡。新一代的基因治疗使用的是腺病毒相关病毒（AAV）, 免疫原性和安全隐患大幅度降低。不过由于人在生活中经常接触到AAV，多会已经有针对AAV的抗体存在，因此在临床试验时会首先检测对AAV的免疫反应以确保安全性。



 

基因编辑的脱靶效应
目前基因治疗中涌现出一个新的大类：基因编辑。目前主要有两种基因编辑工具在临床试验阶段。一种是锌指核酸酶（ZFN），一种是大名鼎鼎的CRISPR。基因编辑在基因治疗领域的应用主要是：1）原位修复基因突变； 2）安全港湾（Safe Harbor）插入正确基因。但一个重要的问题是脱靶效应，也就是基因编辑工具在其他位置进行编辑造成一些不必要的DNA修改。如果激活了原癌基因会导致癌症，如果改变了其他重要基因的正常运作也会导致很严重的问题。现在的基因编辑的动物实验一个重要的安全指标就是通过deep sequencing检测脱靶效应。脱靶效应大概可以这么理解：基因编辑工具通过识别某些特殊的DNA序列从而在指定的位置进行修复，但是人类的基因组这么大，从概率学上，同样或者类似的DNA序列完全可能出现在其他基因处。




脱靶效应大概可以这么理解：基因编辑工具通过识别某些特殊的DNA序列从而在指定的位置进行修复，但是人类的基因组这么大，从概率学上，同样或者类似的DNA序列完全可能出现在其他基因处。


生殖细胞DNA被改变
学术上称为germline transmission，主要指基因治疗的载体将DNA片段插入到生殖细胞的DNA中，而这会导致产生的精子或者卵细胞携带同样的插入片段。这也将直接影响到下一代的DNA。即使这些插入片段对人体没有任何影响，在伦理学上也是一大疑问。在基因治疗的研究中通常会重点测试该药物对生殖细胞DNA的影响。但相对前面三点，这一点的重要性相对低一些。
 
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总结：基因治疗前景广阔，尤其对于治疗单基因遗传病很有希望。虽然目前存在以上所述各种安全隐患，但科研工作者也一直在努力完善和改进。随着技术日趋成熟，在不远的将来，我们或许有希望看到许多疾病被基因治疗治愈。