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美国基因和细胞治疗年会速递第五弹：溶酶体病

美国基因和细胞治疗年会速递第五弹：溶酶体病
七色堇罕见病联盟
作者 | 欧阳笠
排版 | 果汁阳台
校对 | 吴宇直

通常而言，因为向杂志投稿的过程比较漫长，学术会议是科学进展最先发布的地方。上次的投票结果显示多项神经系统类疾病相关研究名列前茅，在此感谢病友群体的踊跃支持。

投票 | 美国基因和细胞治疗年会即将举行，选取您最感兴趣的报告

参考大家的投票，再结合我在现场的见闻，在此向大家汇报粘多糖症，法布雷症，庞贝症，戈谢病，尼曼匹克症的最新进展。在介绍最新成果的同时，我也做了一些点评，同时提供了一些必要的背景信息（比如课题组和公司的信息，大家有兴趣的可以多关注）。

温馨提示：

会议的全部摘要内容可以在七色堇论坛下载。大家也可以在七色堇论坛上提问。

1. 粘多糖六型基因疗法临床试验汇报
Nicola Brunetti-Pierri，意大利

简介： 这是一项在意大利开展的粘多糖六型基因疗法临床试验。他们使用的是AAV8病毒载体来递送正确基因片段到肝脏细胞，然后肝脏细胞生产的酶通过血液循环到达全身各器官来治疗粘多糖六型。参与临床试验的患者一共5名，都在4岁以上。目前没观察到与药物有关的严重不良反应。其中两名患者出现免疫反应，需要通过口服prednisolone来缓解。患者在接受基因治疗前至少1周停止了酶替代疗法，随后的1年里没发现病情恶化。4名患者血液里酶含量达到正常水平的10-25%，剩下1名患者酶含量为0，而且其体内检测到针对酶的抗体。但是患者尿液里的GAG含量并没有降低（反而有些升高），6分钟行走测试也没有发现明显的治疗效果。这项临床试验还在进行中。

个人点评： 不得不说这项临床试验的结果让人有些失望，完全没达到治疗效果，除了证明这款药物的安全性之外，并没有收集到什么有用的信息。我认为是因为这款基因疗法药物的效率太低造成的，新一代更高效率的基因疗法的开发势在必行。我们实验室研发的CRISPR基因编辑药物在动物实验中收到的治疗效果是已有疗法的30倍以上，应该更有希望治疗包括粘多糖症在内的许多溶酶体病。

2. 基因编辑后的干细胞用于治疗戈谢病和粘多糖症一型 Natalia Gomez-Ospina，斯坦福大学

简介：这项研究的原理是通过基因编辑修复从患者体内提取的造血干细胞，再回输到患者体内从而治疗疾病。他们将正确的基因片段插入到造血干细胞的CCR5基因位点，然后来尝试治疗戈谢病和粘多糖症一型。修复后的细胞IDUA酶活力达到正常水平的25倍，而GBA酶活力达到正常水平的5倍。他们发现基因编辑和酶的过量表达并没有影响细胞的正常分化。将修复后的细胞移植到小鼠模型中后发现骨骼和神经系统都有改善。深度测序发现4个脱靶效应位点，不过都通过使用精度更高的CRISPR体系成功避开了。对癌症相关基因的分析也没有发现明显异常。因此这项研究提供了初步证据证明这一方案的有效性和安全性。
个人点评： 这项研究是由斯坦福大学的Matthew Porteus领导的。

http://med.stanford.edu/porteuslab.html 3. 可分泌性GAA在基因疗法治疗庞贝症中的应用 Sean M. Armour，Spark Therpeutics

简介：庞贝症已经有酶替代疗法药物，但是酶替代疗法只是延长了寿命，延缓了病程，并不能根本上治疗庞贝症。因此他们使用靶向肝脏的AAV基因疗法来治疗庞贝症。而且他们使用了一种可分泌性的GAA，这样肝脏细胞在生产GAA之后能更有效地分泌酶进入血液循环从而到达全身各组织。在小鼠模型中，他们发现这一方案成功延长了寿命，提升了心脏，呼吸和肌肉功能。同时这种可分泌性GAA比常规GAA更有效，也比酶替代疗法有效。随后他们将这款命名为SPK-3006的药物注射到猴子模型中以进一步验证安全性和有效性。目前尚未发现副作用。这些数据都支持SPK-3006的临床应用。
个人点评：这项研究是由Spark Therpeutics公司的Federico Mingozzi领导完成的。美国第一款批准上市的基因疗法药物luxturna就是由Spark Therpeutics研发的，同时这家公司还是血友病基因治疗的先驱者。他们在完成这项研究之后也会申请开展庞贝症的基因疗法临床试验。我觉得以他们公司的财力和技术水平，应该很快就能将这项研究推入临床试验。

http://sparktx.com/ 4. 综合疗法治疗尼曼匹克症C1型 Cristin Davidson，Albert Einstein College of Medicine

简介：目前尼曼匹克症C1型有三种治疗方案正在临床试验阶段。他们希望测试综合其中2种治疗方案是否会取得更好的效果。因此他们在NPC1型小鼠模型中测试了VTS-270 (小分子药物)和AAV基因疗法的综合疗法。这两种方案都分别证明了有效性，但是这种综合疗法的疗效更好。主要证据有测试小鼠神经系统功能的行为学试验，体重，寿命和病理组学分析。
个人点评：因为上面提到的三种临床试验进展良好，但目前来看都无法治愈患者。在不远的将来，这些药物都有可能上市。如果患者能够同时接受两种甚至三种药物，很有可能能取得更好的治疗效果。这项研究由美国卫生部的William Pavon领导完成。

https://neuroscience.nih.gov/Faculty/Profile/william-pavan.aspx 5. 糖原贮积病一型AAV8基因疗法临床试验的初步结果 David Weinstein, University of Connecticut

简介： DTX401是一种用于治疗糖原贮积病一型的AAV8基因疗法药物。这项临床试验（NCT03517085）在全球多个地区开展，用于测试其安全性和有效性。一共有高中低三种不同剂量将被测试。目前低剂量组的3名患者都具有无义突变（基因功能完全丧失）。在接受治疗12周之后，所有患者在节食期间出现低血糖症状的时间延长。所有患者的玉米淀粉日使用量都减少了（平均39%）。试验中没有观察到严重的副作用。根据这些数据，已经被批准招募患者参加中剂量组试验。
个人点评： 这项研究由Ultragenyx公司的Eric Crombez领导完成。从目前的数据来看，前景还是比较好的。而且实际上这项临床试验设定的最高剂量为1x1013 vg/kg，相比其他类似临床试验也不算特别高的剂量。换言之，即使最高剂量取得的治疗效果不尽如人意，他们还可以提升剂量。

https://medicine.yale.edu/bbs/people/marie_egan.profile 6. 靶向肝脏的AAV基因疗法在小鼠模型中治疗法布雷症 Marshall Huston, Sangamo Therapeutics

简介：他们在小鼠模型中测试了靶向肝脏的AAV6基因疗法。一次静脉注射之后，α-GalA酶在肝脏细胞表达并被分泌进血液，再通过血液循环到达周身器官。血液中酶含量达到正常水平的300倍并在3个月的跟踪时间里保持稳定。沉积物质在肾脏中的含量下降了90%，血液，肝脏，脾脏和心脏中的含量已经下降到检测不到的水平。随后，他们又开发了第二代药物ST-920，产生的酶含量是先前的7倍，是正常水平的1500倍。而且沉积物质也显著减少。这些小鼠模型中的数据支持ST-920进入临床试验阶段。
个人点评：预计Sangamo Therapeutics将很快申请开展临床试验。不过值得玩味的是，这项研究并没有使用Sangamo Therapeutics的核心技术ZFN基因编辑。这项研究由法布雷病领域的专家美国医学院院士Robert Desnick领导完成。

https://icahn.mssm.edu/profiles/robert-j-desnick

（完）

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