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美国基因与细胞疗法年会速递第一弹：Dravet，神经节苷脂沉积病，脑白质营养不良和神经纤维瘤

美国基因与细胞疗法年会速递第一弹：神经纤维瘤，Dravet，神经节苷脂沉积病和脑白质营养不良
七色堇罕见病联盟
作者 | 欧阳笠
排版 | 果汁阳台
校对 | 吴宇直

通常而言，因为向杂志投稿的过程比较漫长，学术会议是科学进展最先发布的地方。上次的投票结果显示多项神经系统类疾病相关研究名列前茅，在此感谢病友群体的踊跃支持。

<strong>投票 | 美国基因和细胞治疗年会即将举行，选取您最感兴趣的报告</strong>

参考大家的投票，再结合我在现场的见闻，在此向大家汇报Dravet，神经节苷脂沉积病，脑白质营养不良和神经纤维瘤领域的最新进展。在介绍最新成果的同时，我也做了一些点评，同时提供了一些必要的背景信息（比如课题组和公司的信息，大家有兴趣的可以多关注）。

温馨提示：

会议的全部摘要内容可以在七色堇论坛下载。大家也可以在七色堇论坛上提问。

1. 基因治疗神经纤维瘤1型相关肿瘤的可行性
Renyuan Bai, Johns Hopkins University

简介：神经纤维瘤1型是由于施万细胞中NF1基因的突变造成的Ras高活性和随之而来的肿瘤滋长。目前来看，神经纤维瘤1型的基因疗法领域的研究还比较少。AAV病毒载体已经被广泛应用于基因治疗的临床试验。然而AAV病毒载体的容量有限，无法容纳全部的NF1基因片段。于是在这项研究中，他们尝试只用AAV病毒载体运送部分NF1基因片段：NF1-GRD。他们比较了13种不同AAV病毒载体亚型靶向体外培养的施万细胞的效率，其中5种效率较高。在肿瘤细胞中测试发现，这些载体可以成功抑制Ras高活性和肿瘤细胞的生长。
个人点评：整个大会只有这一项神经纤维瘤1型的研究，看来经纤维瘤1型的基因治疗的研发的确还是比较少的。而这项研究也处于非常初步的阶段，只是在体外培养的细胞中进行一些探索工作，离动物实验和临床试验的距离还比较远。不过好消息是NBA骑士队的老板吉尔伯特于2018年成立了基金会募集资金1200万美元资助研发神经纤维瘤1型的基因疗法。目前阿拉巴马大学，杜克大学和麻省大学的几个研究小组都已经开展了相关研究。由于本次大会是从今年初开始接受学术报告投稿的，这些研究小组应该还没来得及产出足够的结果。明年的会议上应该能看到更多相关的进展。

2.CRISPR基因编辑治疗GM2神经节苷脂沉积病

简介：在成功让SB-318和SB-913进入临床试验阶段之后，我们自主研发了新一代的基因编辑技术：由CRISPR进行定点基因插入。在GM2神经节苷脂沉积病小鼠模型中静脉注射后，血液中酶含量达到正常水平的100倍，各个器官中也有很高的酶含量（其中肝脏达到正常水平的25倍）。而在最关键的器官大脑中，酶含量达到正常水平的10%，这已经足够降解沉积物质。接受注射后，小鼠大脑内溶酶体沉积现象得到缓解，小鼠的协调和运动能力也得到了显著提升。由于使用了一种新的基因片段（HEXM）, 这一手段能够同时治疗GM2神经节苷脂沉积病的两个亚型：Sandhoff病和Tay-Sachs病。
个人点评：这项研究是由我负责的。这一技术的最大优势在于效率非常高，因此在临床试验阶段可以使用更小的剂量，从而减少副作用的可能性，减轻费用，也更方便药物的大规模生产。这一新的基因编辑技术的效果也在粘多糖症一型和GM1神经节苷脂沉积病的小鼠模型中得到了验证。接下来，我们将募集资金完成更长期更全面的安全性试验，预计于今年底或者2020年向FDA提交临床试验申请。

3. 靶向大脑的AAV9基因疗法治疗脑白质营养不良 Allison Bradbury, University of Pennsylvania

简介： 这项研究的目的是治疗球样细胞脑白质营养不良（又称Krabbe病）。与其他脑白质营养不良一样，球样细胞脑白质营养不良可以引起严重的神经系统疾病甚至在2岁以前夭折。患有这种疾病的狗的寿命为四个月。他们在一共10只2周大的狗中实施脊髓内注射高剂量基因疗法药物。在4个月大时受试狗们完全没有临床症状，神经传导功能正常，也没有脑萎缩，只是在核磁共振中发现大脑的一些轻微异常症状。随着酶含量显著提升，沉积物质减少，大脑中的炎症现象也减轻。更重要的是注射后，寿命显著延长，目前已经16个月大，而且没有明显的症状。低剂量组的4只小狗在7个半月时，病情严重，最后接受了安乐死。显然，高剂量相对于低剂量有明显的优势。
个人点评：这项研究是脑白质营养不良治疗领域的突破，尤其是在大型动物上实现了基因治疗，并发现了明显的剂量效应，对于临床试验的剂量选择也提供了关键信息。不过，显然脑白质营养不良很难攻克，因为接受了基因治疗的狗只是相对延长了寿命，低剂量组的狗在7个半月时就已经病入膏肓。因此，更高效率的基因疗法的研发至关重要。这项研究由宾夕法尼亚大学的Charles Vite博士领导。

https://www.vet.upenn.edu/people/faculty-clinician-search/CHARLESVITE 4.TANGO技术用于治疗Dravet综合症 Zhou Han, Stoke Therapeutics

简介：Dravet综合症是严重的儿童神经系统疾病，常造成癫痫，智力低下和夭折。与绝大多数罕见病一样，目前也没有有效的治疗手段。这家公司开发了一种名为TANGO的药物，其原理是通过反义寡核苷酸链（ASO）来提升细胞内SCN1A基因的表达。通常患者体内的一对SCN1A基因中有一个是正常的，而另一个是突变的。因为TANGO是通过提升正常的那个SCN1A基因的表达来达到治疗效果，理论上适用于任何突变类型的Dravet综合症患者。在这项研究中，ASO被直接注射到患有Dravet综合症的新生小鼠的大脑中。注射90天之后，小鼠大脑中SCN1A基因表法水平显著提升（接近正常水平），而且也没有观察到副作用。99%的小鼠避免了癫痫诱发的突然死亡症状。
个人点评：接下来他们将在出生14天的小鼠中进行注射，并观察效果。这样做有助于确定治疗Dravet综合症的最佳时机。这项研究由位于美国麻省的Stoke Therapeutics公司完成。

https://www.stoketherapeutics.com/

5.研发治疗Dravet综合症的癫痫症状的基因治疗药物 Shiron Lee, University of Toronto

简介： 据统计，每15700人中有一例Dravet综合症(按这比例中国有9万患者)。抗惊厥类药物对绝大多数患者无效。这一研究使用的是AAV病毒载体，旨在通过表达SCN1A基因来治疗患有Dravet综合症的小鼠。这种小鼠与人类的症状很类似，是一个很好的模型。在刚出生2天的小鼠大脑中注射AAV病毒载体之后，SCN1A基因在大脑中广泛表达，尤其是钠离子通道在GABA神经元中正常表达。后期观察发现，治疗后的小鼠寿命延长，而且一些类似自闭症的症状得到减轻。
个人点评：直接注射AAV到大脑来治疗神经系统疾病已经在许多疾病中有了尝试，一些甚至已经进入到临床试验阶段。这一方案有三大难点。一是在大脑中可能造成免疫反应（主要体现为炎症），可能导致神经元坏死。二是直接大脑注射这一手术本身就伴随危险，许多神经外科医生都拒绝参与这样的高风险临床试验。三是如何使尽可能多的细胞接受AAV。因此，在我看来，这一方案在猴子模型中进行长期的安全性和有效性实验至关重要。关注Dravet综合症基因疗法的朋友还可以关注英国的Simon Waddington和Rajvinder Karda两位教授的研究。

https://www.ucl.ac.uk/womens-health/research/maternal-and-fetal-medicine/gene-transfer-technology/rajvinder-karda

https://www.ucl.ac.uk/child-health/research/genetics-and-genomic-medicine-programme/centre-inborn-errors-metabolism/pubs/dr-simon

未完待续...
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