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杜氏肌营养不良症临床试验现状 (一)

肌肉营养不良Maggie H.慜琪 发表了文章 • 1 个评论 • 314 次浏览 • 2020-06-23 09:46 • 来自相关话题

声明: 本文材料采自美国国立卫生院官网。 DMD简介DMD的英文全称是Duchenne Muscular Dystrophy,中文全称为甲肥大性肌营养不良。在众多进行性肌营养不良症里是相对最为常见的一种。致病原因为DMD基因的突变导致dystrop ...查看全部
声明:
  • 本文材料采自美国国立卫生院官网。
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DMD简介
  • DMD的英文全称是Duchenne Muscular Dystrophy,中文全称为甲肥大性肌营养不良。在众多进行性肌营养不良症里是相对最为常见的一种。致病原因为DMD基因的突变导致dystrophin这种蛋白质在身体里储量不足。而Dystrophin蛋白质的主要用途是保持肌肉纤维能正常运转,因此DMD患者的表现大多为不同程度的肌无力,严重者生活不能自理。目前的治疗手段仅限于针对发病症状来改善患者的生活质量。美国国立卫生院的官网上登记有281个关于DMD的临床试验,其中有28个试验项目是已经顺利完成并公布结果,下文会对这28个试验项目进行汇总。
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未使用Placebo
  • 在药物的临床试验中,使用了Placebo(安慰剂)的数据会更加有说服力。但是由于罕见病患者的数量较小,并没有常见疾病那样庞大的患者数量,因此美国境内有未使用Placebo的罕见病药物临床试验的先例。
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最近更新 赞助来源 药物名称 (英文) 药物名称 (中文)2019.1.2 ReveraGen BioPharma Vamorolone 伐莫洛酮2018.12.21 华盛顿大学医学院 Prednisolone 泼尼松2019.10.7 俄亥俄州立大学 Eplerenone/Spironolactone 依普利酮/螺内酯2018.10.16 BioMarin Pharmaceuticals PRO044 SC/PRO044 IV2019.7.18 EspeRare Rimeporide2017.03.21 Nationwide Children's Hospital Losartan/Lisinopril 氯沙坦/赖诺普利2019.1.28 葛兰素史克 GSK24029682015.3.9 北卡莱罗那州大学,教堂山分校 Retrograde high pressure transvenous perfusion with normal saline
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Vamorolone (伐莫洛酮)
  • 对一种与胆固醇结构相似的新药vamorolone的安全性以及耐受性作出评估。考察新型药物是否适用于DMD患者。48位4到7岁确诊DMD男孩参与了这项试验。参与人员服用了14天的vamorolone, 14天以后再观察14天。试验的用药试验报告无严重副作用,约一半患者有不同症状的轻微副作用
Prednisolone (泼尼松)
  • 虽然皮质类肉固醇在DMD男性患者中有较为显著的疗效,绝大部分医生还是会等到3到4岁之后才开药。此举是因为如年幼的患者每日服用皮质类肉固醇,极大可能会诱发矮小,肥胖,以及骨质疏松等副作用。而最近的一项随机盲法研究发现:只在周末口服皮质类肉固醇,服用者的体力与没有服用药物的人有着等量的提升,特别是针对成长及cushiongoid(类库欣)副作用也减少了。此项试验旨在测试30个月以下且确诊DMD的婴儿及男童如周末口服皮质类肉固醇有何功效。之前的试验结果用Bayley-III的发育表作为测量标准,表明同龄男童中,不用药的男童智力及体力下降了.
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PRO044 SC/PRO044 IV
  • 以皮下注册或点滴的方式向DMD患者注射不同剂量的PRO044药物。对PRO044的治疗效果,安全性,及可耐性做出评估
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Rimeporide
  • DMD患者的肌肉细胞里钙元素与钠元素失衡,长期积累会导致肌肉的损伤。NHE-1抑制剂能预防肌肉发言或纤维化。从以往动物模型以及人体试验的安全性和效用来看,同时服用NHE-1抑制剂和Rimeporide可以不限年龄,不限基因子类别,可以用来提高dystrophin的储量。这次测试药品安全性及容忍性的DMD患者人群在6到14岁之间。共有20名参与者。
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Losartan/Lisinopril (氯沙坦/赖诺普利)
  • 赖诺普利是一种常见的治疗心肌病的药物,也常用于DMD导致的心肌病。在小鼠试验中,氯沙坦不仅提高了小鼠的心肌能力,也对骨骼肌肉能力也有了一定提升。而且氯沙坦对不同致病机理不同的心肌病的效果都不错。这次随机的双盲试验旨在测试哪一种药对DMD患者整体效果更好。
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GSK2402968
  • 共有186名DMD患者参与了这次新药试验。这次跨国试验长达48周,在用药结束之际会用20种不同的行动能力测试来考察此种试验对DMD病人是否有效。
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Retrograde high pressure transvenous perfusion with normal saline (用生理盐水判断基因疗法可行性)
  • 在实施任何基因疗法前,首先要确定基因药物的传递是安全的。这项试验尝试采用高压、高体积的方式,由静脉注射到参与者的四肢。这项为期四周的试验会做出基因治疗的第一步尝试。
使用了Placebo最近更新 赞助来源 药物名称 (英文) 药物名称 (中文)2020.4.20 大鹏医药 TAS-2052016.11.8 Subha Raman Eplerenone 伊普利酮2011.8.1 Santhera Pharmaceuticals Idebenone 艾地苯醌2020.4.7 PTC Therapeutics Ataluren2018.3.9 Coordinación de Investigación en Salud EPA and DHA2020.5.26 Hoffmann-La Roche RO72393612019.12.5 Imperial College of London/Sarepta Therapeutics AVI-4658 (Eteplirsen)
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TAS-205
  • 考察此种新型药物在DMD患者中的功效如何。DMD患者连续口服24周的TAS-205之后,研究人员将对此药的安全性,患者对用药剂量的反应,以及尿液中的药剂标识做出评估。 36名DMD患者参与了这项试验。
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Eplerenone (伊普利酮)
  • 成年后的DMD患者的主要死因是心肌病。现有的治疗方案一般是在超声心动图有异常的情况下给患者开β-受体阻滞剂(beta-blocker)或是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs),不过治疗效果并不明显。伊普利酮上市之初是一种专治高血压和晚期心力衰竭的药。但在小鼠模型中发现,同会一个导致人类DMD的情况下,伊普利酮能预防心肌损伤。伊普利酮上市前已证明对小孩和成人无害。此次临床试验有42名参与者。
  •  
Eplerenone/Spironolactone (伊普利酮/螺内酯)
  • 试验分为两组,各组随机服用其中一种处方药。连续服用药物十二个月之后,通过生活质量问卷调查,心电核磁共振,以及肺功能测试,来观察两组在各项测量指标的变化。以帮助医生决定什么处方药更适合患者。
  •  
Idebenone (艾地苯醌)
  • 艾地苯醌是一种极为有效的抗氧化物质,也是细胞能量供应链的很重要的一部分。这种生物机制有可能放缓DMD患者心肌能力的丧失。65名10-18岁的DMD患者参与了这个试验
  •  
Ataluren
  • 这项针对DMD患者的2b阶段临床用药试验是一项随机双盲试验。患者可能分到安慰剂,或用药剂量不等,并且在全世界各个国家都有试验点。此种药物是针对dystrophin基因里提前终止的密码子,通过此次试验测试药物的效用及安全性
  •  
EPA and DHA
  • DMD的患者一般到了十三岁左右都会有因肥胖而导致的,具有炎症背景的高胰岛素血症或是胰岛素抗性。而EPA及DHA都有抗炎症的特性。这项试验旨在对比使用EPA, DHA,和安慰剂三组实验者的情况是否有改善。
  •  
RO7239361
  • 这项试验会严格按照患者的体重来分配药物剂量。从第五周开始,如果患者的体重与初始体重有多于一公斤的差别,药的剂量会随之调整。43位DMD患者参与了这项临床试验。
  •  
AVI-4658 (Eteplirsen)
  • 最近的研究表明,有可能通过反义寡核苷酸(AON) 可以恢复dystrophin蛋白的储量。此次试验旨在决定是否能在DMD患者中引发针对dystrophin的外显子跳跃(exon skipping)。本实验仅为第一轮临床试验来验证此方法是否有效提高了dystrophin的储量以及肌肉注射的方法是否安全,进而决定是否扩大临床试验。本次试验有7名患者参加。
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医疗设备VECTTOR
  • 利用VECTTOR设备发出模拟神经电流,并通过皮肤传达到试验参与者身上,以达到减轻DMD患者的症状的效果。此试验旨在评估这项疗法是否会对提高DMD患者的生活质量起到帮助。试验结果的测量标准将囊括肌肉力量,关节灵活度,以及睡眠质量。6名DMD患者参与了这项试验
  •  
神经肌肉能力测试改良Testing with EIM
  • 针头肌电图(needle electromyogram)是现有的其中一种神经肌肉疾病测试仪器,但是测试过程是很痛苦的。医生们希望能找到一种无创伤且可用于定量测量的仪器来取代现有的测试方式。电阻肌动描记法(Electrical Impedance Myography: EIM)有可能代替针头肌电图作为一种新型的神经肌肉疾病诊疗手段。如果此项测试成功,这种无创的手段可以更好地测量病情进展及缓解期,从而使患者得到更好照顾,并可以运用到临床试验中去。共有92名参与者
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总结
药物上市往往要花很长时间,顺利完成临床试验阶段就说明我们又离改善DMD患者的情况就更近了一些,如Ataluren已获得欧洲的上市许可。目前还有很多正在招募DMD患者的临床试验,下次可以继续为大家介绍。

美国基因与细胞疗法年会速递第三弹:DMD和SMA

七色堇蚂蚁菜 发表了文章 • 4 个评论 • 392 次浏览 • 2019-05-06 13:16 • 来自相关话题

美国基因与细胞疗法年会速递第三弹:DMD和SMA  七色堇罕见病联盟  作者 | 欧阳笠 排版 | 33     校对 | 吴宇直   通常而言,因为向杂志投稿的过程比较漫长,学术会议是最 ...查看全部
美国基因与细胞疗法年会速递第三弹:DMD和SMA
 七色堇罕见病联盟 
作者 | 欧阳笠
排版 | 33    
校对 | 吴宇直
 
通常而言,因为向杂志投稿的过程比较漫长,学术会议是最先发布科学进展的地方。上次的投票结果显示多项DMD相关研究名列前茅,在此感谢DMD病友群体的踊跃支持。
 
投票 | 美国基因和细胞治疗年会即将举行,选取您最感兴趣的报告
 
根据大家的投票,再结合我在现场的见闻,在此向大家汇报DMD和SM9A领域的最新进展。在介绍最新成果的同时,我也做了一些点评,提供了一些必要的背景信息(比如课题组和公司的信息,大家有兴趣的可以多关注)。
 
温馨提示:
 
会议的全部摘要内容可以在七色堇论坛下载。大家也可以在七色堇论坛上提问。
 
1. 在DMD狗模型实现成功基因编辑 

微信图片_20190509144345.jpg


Leonela Amoasii, Exonics Therapeutics
  • 简介:这种DMD的狗模型身上有50号外显子缺失的突变。Exonics公司通过AAV载体递送CRISPR基因编辑工具,他们一共注射了四只狗,其中肌肉注射2只,静脉注射2只。6到8周之后,dystrophin蛋白含量在不同肌肉中达到正常水平的3-90%。在心肌中,被注射了最高剂量的狗达到了正常水平的92%。显微镜分析组织切片显示,注射后的狗情况都有了改善。Amoasii博士还提供了这些狗的视频,注射后狗的运动能力大幅提升。 

  • 点评:这是DMD基因治疗领域的第一项大型动物实验,是这一技术手段向临床转化的里程碑式进展。目前Exonics Therapeutics正在紧锣密鼓地进行进一步试验以确认这一疗法的长期疗效和安全性。从已发布的数据来看,并未发现基因编辑的脱靶效应。这项研究主要由本领域的大牛西南医学中心的Eric Olson实验室和Exonics Therapeutics领导,感兴趣的病友可以多关注他们的动态。 https://www.utsouthwestern.edu/labs/olson/http://exonicstx.com/
 2. 在严重DMD小鼠模型中优化dystrophin基因疗法 
微信图片_20190509144357.jpg
Biao Kuang, University of Pittsburgh
  • 简介:因为dystrophin基因片段过长,无法通过常用的AAV病毒载体运送。这项研究旨在使用迷你dystrophin基因片段来实现基因治疗。同时,他们还使用了NF-kB的shRNA来减轻免疫反应,从而提升迷你dystrophin的表达水平。在5天大的小鼠中腹腔注射之后,dystrophin蛋白在心脏中成功表达,而免疫反应(如炎症)则大为减轻。
  • 点评:这项研究由匹兹堡大学的华裔学者Bing Wang领导。这项研究的重要意义在于通过NF-kB的shRNA来提升基因治疗的效率,这一手段可以广泛运用于其他针对DMD的基因疗法中。
 
微信图片_20190509144401.jpg
 https://www.ccme.pitt.edu/person/bing-wang  3. 纳米颗粒可以运送CRISPR到肌肉细胞进行基因编辑从而治疗DMD 
微信图片_20190509144405.jpg
Michael Emami, UCLA
  • 简介:通过病毒载体运送基因编辑工具可能引起免疫反应,而且纳米颗粒的容量比AAV病毒载体大。因此他们研发了一种叫PRX的纳米颗粒来运送基因编辑工具。首先,他们在DMD小鼠模型中测试了并优化了这一纳米颗粒体系。实验中他们使用纳米颗粒精确递送CRISPR基因编辑工具进入肌肉细胞,并成功实现了基因修复。这一方案可能适用于50%的DMD患者。
  • 点评:这项研究更偏向于技术上的开发,与临床应用的距离还比较远。不过,在我看来,基因治疗不是一蹴而就的事情。不是说一项基因疗法进入临床试验就能一劳永逸地治愈DMD或其他疾病,相反,基因疗法本身也需要不断进步,技术更新迭代,最后攻克DMD的基因疗法很可能不是第一代,第二代,而是第十代,第十五代。目前对基因治疗的优化看上去离患者较远,但长远来看是至关重要。所以大家在关注Exonics, Sarepta这些公司更接近临床应用的研究的同时,也可以关注这些更基础的研究。此项研究由加州大学洛杉矶分校的Melissa Spencer教授领导。
 https://www.mbi.ucla.edu/faculty/melissa-spencer/  4. 比较多种CRISPR基因编辑治疗DMD方案的优劣 
微信图片_20190509144409.jpg
Courtney Young, UCLA
  • 简介:BMD与DMD实际上是同一种疾病不同轻重程度的亚型。BMD通常是基因片段缺失但并未发生读码错位的突变引起的。BMD症状较轻的区别可能是由于这些突变只是造成了蛋白质折叠和稳定性的降低。因此,一种治疗DMD的手段是将较重的DMD突变通过基因编辑转化成较轻的BMD突变。他们使用了CRISPR基因编辑手段来实现这一目标。在小鼠模型中,他们比较了不同的基因编辑方案(单外显子删除,剪切位点删除,或者多外显子删除)的优劣。
  • 点评:这项研究也是由上文提到的加州大学洛杉矶分校的Melissa Spencer教授领导。这项研究不如前面几项的意义大,不过也为未来基因编辑治疗BMD和DMD的方案选择提供了一些参考
 5. AAV基因疗法治疗脊髓性肌肉萎缩症(SMA)小鼠模型 
微信图片_20190509144414.jpg
Irving Donadon, ICGEB
  • 简介:SMA是由SMN1基因突变造成,但可以通过SMN2基因的剪切来治疗。但是目前的剪切疗法需要多次注射,而且十分昂贵。他们将一种叫Exon Specific U1 snRNA的药物通过AAV病毒载体运送到SMA小鼠模型中,成功地控制了SMA小鼠的轻型和重型症状。在具有重型症状的小鼠中,寿命延长了10到219天(正常老鼠寿命为2年),并提升了肌肉功能。治疗后的小鼠拥有正常的肌肉神经连接和正常数量的脊髓运动神经元。而且实验中也没有发现副作用和不良反应。
  • 点评:这项研究由一个意大利的研究小组完成,由Franco Pagani教授领导 https://www.icgeb.org/human-molecular-genetics/human-molecular-genetics-team/ 另外,SMA基因治疗领域最值得关注的还是Norvatis和Avexis一起开发的AVXS-101 (现名Zolgensma), 目前获得FDA突破疗法认证,并已经完成一期临床试验。接受静脉注射治疗的15名幼儿患者觉能自主呼吸,其中11名患者能够自主坐立达5秒钟。目前FDA正在全面评估这一基因疗法的安全性和有效性。另外Norvatis也在尝试脊髓内注射AVXS-101,这一手段针对年龄更大的患者。不过,预计AVXS-101的价格有可能达到4百万美元的天价。

 
未完待续...
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肌肉营养不良欧阳笠 回复了问题 • 5 人关注 • 4 个回复 • 362 次浏览 • 2018-12-19 01:32 • 来自相关话题

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肌肉营养不良欧阳笠 回复了问题 • 1 人关注 • 1 个回复 • 198 次浏览 • 2018-11-22 12:18 • 来自相关话题

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杜氏肌营养不良症临床试验现状 (一)

肌肉营养不良Maggie H.慜琪 发表了文章 • 1 个评论 • 314 次浏览 • 2020-06-23 09:46 • 来自相关话题

声明: 本文材料采自美国国立卫生院官网。 DMD简介DMD的英文全称是Duchenne Muscular Dystrophy,中文全称为甲肥大性肌营养不良。在众多进行性肌营养不良症里是相对最为常见的一种。致病原因为DMD基因的突变导致dystrop ...查看全部
声明:
  • 本文材料采自美国国立卫生院官网。
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DMD简介
  • DMD的英文全称是Duchenne Muscular Dystrophy,中文全称为甲肥大性肌营养不良。在众多进行性肌营养不良症里是相对最为常见的一种。致病原因为DMD基因的突变导致dystrophin这种蛋白质在身体里储量不足。而Dystrophin蛋白质的主要用途是保持肌肉纤维能正常运转,因此DMD患者的表现大多为不同程度的肌无力,严重者生活不能自理。目前的治疗手段仅限于针对发病症状来改善患者的生活质量。美国国立卫生院的官网上登记有281个关于DMD的临床试验,其中有28个试验项目是已经顺利完成并公布结果,下文会对这28个试验项目进行汇总。
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未使用Placebo
  • 在药物的临床试验中,使用了Placebo(安慰剂)的数据会更加有说服力。但是由于罕见病患者的数量较小,并没有常见疾病那样庞大的患者数量,因此美国境内有未使用Placebo的罕见病药物临床试验的先例。
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最近更新 赞助来源 药物名称 (英文) 药物名称 (中文)2019.1.2 ReveraGen BioPharma Vamorolone 伐莫洛酮2018.12.21 华盛顿大学医学院 Prednisolone 泼尼松2019.10.7 俄亥俄州立大学 Eplerenone/Spironolactone 依普利酮/螺内酯2018.10.16 BioMarin Pharmaceuticals PRO044 SC/PRO044 IV2019.7.18 EspeRare Rimeporide2017.03.21 Nationwide Children's Hospital Losartan/Lisinopril 氯沙坦/赖诺普利2019.1.28 葛兰素史克 GSK24029682015.3.9 北卡莱罗那州大学,教堂山分校 Retrograde high pressure transvenous perfusion with normal saline
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Vamorolone (伐莫洛酮)
  • 对一种与胆固醇结构相似的新药vamorolone的安全性以及耐受性作出评估。考察新型药物是否适用于DMD患者。48位4到7岁确诊DMD男孩参与了这项试验。参与人员服用了14天的vamorolone, 14天以后再观察14天。试验的用药试验报告无严重副作用,约一半患者有不同症状的轻微副作用
Prednisolone (泼尼松)
  • 虽然皮质类肉固醇在DMD男性患者中有较为显著的疗效,绝大部分医生还是会等到3到4岁之后才开药。此举是因为如年幼的患者每日服用皮质类肉固醇,极大可能会诱发矮小,肥胖,以及骨质疏松等副作用。而最近的一项随机盲法研究发现:只在周末口服皮质类肉固醇,服用者的体力与没有服用药物的人有着等量的提升,特别是针对成长及cushiongoid(类库欣)副作用也减少了。此项试验旨在测试30个月以下且确诊DMD的婴儿及男童如周末口服皮质类肉固醇有何功效。之前的试验结果用Bayley-III的发育表作为测量标准,表明同龄男童中,不用药的男童智力及体力下降了.
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PRO044 SC/PRO044 IV
  • 以皮下注册或点滴的方式向DMD患者注射不同剂量的PRO044药物。对PRO044的治疗效果,安全性,及可耐性做出评估
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Rimeporide
  • DMD患者的肌肉细胞里钙元素与钠元素失衡,长期积累会导致肌肉的损伤。NHE-1抑制剂能预防肌肉发言或纤维化。从以往动物模型以及人体试验的安全性和效用来看,同时服用NHE-1抑制剂和Rimeporide可以不限年龄,不限基因子类别,可以用来提高dystrophin的储量。这次测试药品安全性及容忍性的DMD患者人群在6到14岁之间。共有20名参与者。
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Losartan/Lisinopril (氯沙坦/赖诺普利)
  • 赖诺普利是一种常见的治疗心肌病的药物,也常用于DMD导致的心肌病。在小鼠试验中,氯沙坦不仅提高了小鼠的心肌能力,也对骨骼肌肉能力也有了一定提升。而且氯沙坦对不同致病机理不同的心肌病的效果都不错。这次随机的双盲试验旨在测试哪一种药对DMD患者整体效果更好。
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GSK2402968
  • 共有186名DMD患者参与了这次新药试验。这次跨国试验长达48周,在用药结束之际会用20种不同的行动能力测试来考察此种试验对DMD病人是否有效。
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Retrograde high pressure transvenous perfusion with normal saline (用生理盐水判断基因疗法可行性)
  • 在实施任何基因疗法前,首先要确定基因药物的传递是安全的。这项试验尝试采用高压、高体积的方式,由静脉注射到参与者的四肢。这项为期四周的试验会做出基因治疗的第一步尝试。
使用了Placebo最近更新 赞助来源 药物名称 (英文) 药物名称 (中文)2020.4.20 大鹏医药 TAS-2052016.11.8 Subha Raman Eplerenone 伊普利酮2011.8.1 Santhera Pharmaceuticals Idebenone 艾地苯醌2020.4.7 PTC Therapeutics Ataluren2018.3.9 Coordinación de Investigación en Salud EPA and DHA2020.5.26 Hoffmann-La Roche RO72393612019.12.5 Imperial College of London/Sarepta Therapeutics AVI-4658 (Eteplirsen)
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TAS-205
  • 考察此种新型药物在DMD患者中的功效如何。DMD患者连续口服24周的TAS-205之后,研究人员将对此药的安全性,患者对用药剂量的反应,以及尿液中的药剂标识做出评估。 36名DMD患者参与了这项试验。
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Eplerenone (伊普利酮)
  • 成年后的DMD患者的主要死因是心肌病。现有的治疗方案一般是在超声心动图有异常的情况下给患者开β-受体阻滞剂(beta-blocker)或是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs),不过治疗效果并不明显。伊普利酮上市之初是一种专治高血压和晚期心力衰竭的药。但在小鼠模型中发现,同会一个导致人类DMD的情况下,伊普利酮能预防心肌损伤。伊普利酮上市前已证明对小孩和成人无害。此次临床试验有42名参与者。
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Eplerenone/Spironolactone (伊普利酮/螺内酯)
  • 试验分为两组,各组随机服用其中一种处方药。连续服用药物十二个月之后,通过生活质量问卷调查,心电核磁共振,以及肺功能测试,来观察两组在各项测量指标的变化。以帮助医生决定什么处方药更适合患者。
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Idebenone (艾地苯醌)
  • 艾地苯醌是一种极为有效的抗氧化物质,也是细胞能量供应链的很重要的一部分。这种生物机制有可能放缓DMD患者心肌能力的丧失。65名10-18岁的DMD患者参与了这个试验
  •  
Ataluren
  • 这项针对DMD患者的2b阶段临床用药试验是一项随机双盲试验。患者可能分到安慰剂,或用药剂量不等,并且在全世界各个国家都有试验点。此种药物是针对dystrophin基因里提前终止的密码子,通过此次试验测试药物的效用及安全性
  •  
EPA and DHA
  • DMD的患者一般到了十三岁左右都会有因肥胖而导致的,具有炎症背景的高胰岛素血症或是胰岛素抗性。而EPA及DHA都有抗炎症的特性。这项试验旨在对比使用EPA, DHA,和安慰剂三组实验者的情况是否有改善。
  •  
RO7239361
  • 这项试验会严格按照患者的体重来分配药物剂量。从第五周开始,如果患者的体重与初始体重有多于一公斤的差别,药的剂量会随之调整。43位DMD患者参与了这项临床试验。
  •  
AVI-4658 (Eteplirsen)
  • 最近的研究表明,有可能通过反义寡核苷酸(AON) 可以恢复dystrophin蛋白的储量。此次试验旨在决定是否能在DMD患者中引发针对dystrophin的外显子跳跃(exon skipping)。本实验仅为第一轮临床试验来验证此方法是否有效提高了dystrophin的储量以及肌肉注射的方法是否安全,进而决定是否扩大临床试验。本次试验有7名患者参加。
  •  
医疗设备VECTTOR
  • 利用VECTTOR设备发出模拟神经电流,并通过皮肤传达到试验参与者身上,以达到减轻DMD患者的症状的效果。此试验旨在评估这项疗法是否会对提高DMD患者的生活质量起到帮助。试验结果的测量标准将囊括肌肉力量,关节灵活度,以及睡眠质量。6名DMD患者参与了这项试验
  •  
神经肌肉能力测试改良Testing with EIM
  • 针头肌电图(needle electromyogram)是现有的其中一种神经肌肉疾病测试仪器,但是测试过程是很痛苦的。医生们希望能找到一种无创伤且可用于定量测量的仪器来取代现有的测试方式。电阻肌动描记法(Electrical Impedance Myography: EIM)有可能代替针头肌电图作为一种新型的神经肌肉疾病诊疗手段。如果此项测试成功,这种无创的手段可以更好地测量病情进展及缓解期,从而使患者得到更好照顾,并可以运用到临床试验中去。共有92名参与者
  •  

总结
药物上市往往要花很长时间,顺利完成临床试验阶段就说明我们又离改善DMD患者的情况就更近了一些,如Ataluren已获得欧洲的上市许可。目前还有很多正在招募DMD患者的临床试验,下次可以继续为大家介绍。

美国基因与细胞疗法年会速递第三弹:DMD和SMA

七色堇蚂蚁菜 发表了文章 • 4 个评论 • 392 次浏览 • 2019-05-06 13:16 • 来自相关话题

美国基因与细胞疗法年会速递第三弹:DMD和SMA  七色堇罕见病联盟  作者 | 欧阳笠 排版 | 33     校对 | 吴宇直   通常而言,因为向杂志投稿的过程比较漫长,学术会议是最 ...查看全部
美国基因与细胞疗法年会速递第三弹:DMD和SMA
 七色堇罕见病联盟 
作者 | 欧阳笠
排版 | 33    
校对 | 吴宇直
 
通常而言,因为向杂志投稿的过程比较漫长,学术会议是最先发布科学进展的地方。上次的投票结果显示多项DMD相关研究名列前茅,在此感谢DMD病友群体的踊跃支持。
 
投票 | 美国基因和细胞治疗年会即将举行,选取您最感兴趣的报告
 
根据大家的投票,再结合我在现场的见闻,在此向大家汇报DMD和SM9A领域的最新进展。在介绍最新成果的同时,我也做了一些点评,提供了一些必要的背景信息(比如课题组和公司的信息,大家有兴趣的可以多关注)。
 
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1. 在DMD狗模型实现成功基因编辑 

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Leonela Amoasii, Exonics Therapeutics
  • 简介:这种DMD的狗模型身上有50号外显子缺失的突变。Exonics公司通过AAV载体递送CRISPR基因编辑工具,他们一共注射了四只狗,其中肌肉注射2只,静脉注射2只。6到8周之后,dystrophin蛋白含量在不同肌肉中达到正常水平的3-90%。在心肌中,被注射了最高剂量的狗达到了正常水平的92%。显微镜分析组织切片显示,注射后的狗情况都有了改善。Amoasii博士还提供了这些狗的视频,注射后狗的运动能力大幅提升。 

  • 点评:这是DMD基因治疗领域的第一项大型动物实验,是这一技术手段向临床转化的里程碑式进展。目前Exonics Therapeutics正在紧锣密鼓地进行进一步试验以确认这一疗法的长期疗效和安全性。从已发布的数据来看,并未发现基因编辑的脱靶效应。这项研究主要由本领域的大牛西南医学中心的Eric Olson实验室和Exonics Therapeutics领导,感兴趣的病友可以多关注他们的动态。 https://www.utsouthwestern.edu/labs/olson/http://exonicstx.com/
 2. 在严重DMD小鼠模型中优化dystrophin基因疗法 
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Biao Kuang, University of Pittsburgh
  • 简介:因为dystrophin基因片段过长,无法通过常用的AAV病毒载体运送。这项研究旨在使用迷你dystrophin基因片段来实现基因治疗。同时,他们还使用了NF-kB的shRNA来减轻免疫反应,从而提升迷你dystrophin的表达水平。在5天大的小鼠中腹腔注射之后,dystrophin蛋白在心脏中成功表达,而免疫反应(如炎症)则大为减轻。
  • 点评:这项研究由匹兹堡大学的华裔学者Bing Wang领导。这项研究的重要意义在于通过NF-kB的shRNA来提升基因治疗的效率,这一手段可以广泛运用于其他针对DMD的基因疗法中。
 
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 https://www.ccme.pitt.edu/person/bing-wang  3. 纳米颗粒可以运送CRISPR到肌肉细胞进行基因编辑从而治疗DMD 
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Michael Emami, UCLA
  • 简介:通过病毒载体运送基因编辑工具可能引起免疫反应,而且纳米颗粒的容量比AAV病毒载体大。因此他们研发了一种叫PRX的纳米颗粒来运送基因编辑工具。首先,他们在DMD小鼠模型中测试了并优化了这一纳米颗粒体系。实验中他们使用纳米颗粒精确递送CRISPR基因编辑工具进入肌肉细胞,并成功实现了基因修复。这一方案可能适用于50%的DMD患者。
  • 点评:这项研究更偏向于技术上的开发,与临床应用的距离还比较远。不过,在我看来,基因治疗不是一蹴而就的事情。不是说一项基因疗法进入临床试验就能一劳永逸地治愈DMD或其他疾病,相反,基因疗法本身也需要不断进步,技术更新迭代,最后攻克DMD的基因疗法很可能不是第一代,第二代,而是第十代,第十五代。目前对基因治疗的优化看上去离患者较远,但长远来看是至关重要。所以大家在关注Exonics, Sarepta这些公司更接近临床应用的研究的同时,也可以关注这些更基础的研究。此项研究由加州大学洛杉矶分校的Melissa Spencer教授领导。
 https://www.mbi.ucla.edu/faculty/melissa-spencer/  4. 比较多种CRISPR基因编辑治疗DMD方案的优劣 
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Courtney Young, UCLA
  • 简介:BMD与DMD实际上是同一种疾病不同轻重程度的亚型。BMD通常是基因片段缺失但并未发生读码错位的突变引起的。BMD症状较轻的区别可能是由于这些突变只是造成了蛋白质折叠和稳定性的降低。因此,一种治疗DMD的手段是将较重的DMD突变通过基因编辑转化成较轻的BMD突变。他们使用了CRISPR基因编辑手段来实现这一目标。在小鼠模型中,他们比较了不同的基因编辑方案(单外显子删除,剪切位点删除,或者多外显子删除)的优劣。
  • 点评:这项研究也是由上文提到的加州大学洛杉矶分校的Melissa Spencer教授领导。这项研究不如前面几项的意义大,不过也为未来基因编辑治疗BMD和DMD的方案选择提供了一些参考
 5. AAV基因疗法治疗脊髓性肌肉萎缩症(SMA)小鼠模型 
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Irving Donadon, ICGEB
  • 简介:SMA是由SMN1基因突变造成,但可以通过SMN2基因的剪切来治疗。但是目前的剪切疗法需要多次注射,而且十分昂贵。他们将一种叫Exon Specific U1 snRNA的药物通过AAV病毒载体运送到SMA小鼠模型中,成功地控制了SMA小鼠的轻型和重型症状。在具有重型症状的小鼠中,寿命延长了10到219天(正常老鼠寿命为2年),并提升了肌肉功能。治疗后的小鼠拥有正常的肌肉神经连接和正常数量的脊髓运动神经元。而且实验中也没有发现副作用和不良反应。
  • 点评:这项研究由一个意大利的研究小组完成,由Franco Pagani教授领导 https://www.icgeb.org/human-molecular-genetics/human-molecular-genetics-team/ 另外,SMA基因治疗领域最值得关注的还是Norvatis和Avexis一起开发的AVXS-101 (现名Zolgensma), 目前获得FDA突破疗法认证,并已经完成一期临床试验。接受静脉注射治疗的15名幼儿患者觉能自主呼吸,其中11名患者能够自主坐立达5秒钟。目前FDA正在全面评估这一基因疗法的安全性和有效性。另外Norvatis也在尝试脊髓内注射AVXS-101,这一手段针对年龄更大的患者。不过,预计AVXS-101的价格有可能达到4百万美元的天价。

 
未完待续...
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